化藥注射劑中的不溶性微粒可能從原輔包材料、生產(chǎn)過程、儲存運輸，以及使用過程中引入。控制注射劑中不溶性微粒的產(chǎn)生是減少輸液不良反應(yīng)、保障用藥安全的重要措施。通過參考有關(guān)注射劑中不溶性微粒的國內(nèi)外藥典標準、指導原則和研究文獻，探討不溶性微粒產(chǎn)生的主要原因，并提出有效控制策略和相關(guān)建議，以期為控制化藥注射劑的質(zhì)量提供相應(yīng)參考。

COP瓶

注射劑是一種重要的臨床常用藥物劑型，系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無菌制劑，主要分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液等，以皮下注射、皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注、鞘內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射等方式注入體內(nèi)［1］。根據(jù)注射方式進行分類，注射劑可以分為靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下以及皮內(nèi)注射等；根據(jù)分散系統(tǒng)的不同，注射劑可以分為溶液型、乳劑型、混懸液以及粉末型等。

注射劑的質(zhì)量與有效成分含量、無菌、有關(guān)物質(zhì)以及異物等有關(guān)，這些指標的嚴格控制關(guān)系到注射劑的安全有效性。其中，異物的控制分為可見異物以及不溶性微粒兩個方面。注射劑中的不溶性微粒系指非故意存在于溶液中的除氣泡外的可移動的不溶性粒子［2］。不溶性微粒一旦隨注射液進入體內(nèi)可隨血液流動卻不能被代謝，可能對人體造成難以發(fā)現(xiàn)和潛在的嚴重危害，如炎癥反應(yīng)、血管損傷、肉芽腫、血管栓塞、熱原反應(yīng)、過敏反應(yīng)、腫瘤或腫瘤樣反應(yīng)等不良反應(yīng)［3］。

在2020 年的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》中［4］，注射劑給藥的藥品不良反應(yīng)/事件占所有劑型的56.7%。《基礎(chǔ)輸液臨床使用評估指南》［5］提出的18項評估指標中，不溶性微粒是臨床輸液安全性評估中最重要的指標之一。目前，已開發(fā)出顯微鏡法、光散射法、光阻法以及電阻法等多種不溶性微粒的檢測技術(shù)。本文著重分析和探討化學藥品注射劑中不溶性微粒的產(chǎn)生原因及控制策略，為減少注射劑中不溶性微粒的危害和臨床應(yīng)用提供理論支持。

一、國內(nèi)外藥典關(guān)于不溶性微粒的規(guī)定

隨著臨床上注射劑的大量使用，由注射劑中不溶性微粒引起的臨床不良反應(yīng)案例不斷發(fā)生，國內(nèi)外藥典等對注射劑中微粒進行了嚴格的控制。目前，檢測不溶性微粒的方法有3 種：顯微鏡法、光阻法和電阻法，各國藥典中僅收載了顯微鏡法和光阻法。

《中國藥典》2020 年版（ChP 2020）、《美國藥典》 43- 國家處方集 38（USP 43-NF 38）、《歐洲藥典》10.0（EP 10.0）、《英國藥典》2021（BP 2021）和《日本藥典》18（JP 18）均采用光阻法和顯微鏡法進行檢測，不同檢測方法對應(yīng)的不溶性微粒的限度如表 1 所示［6 ］。在國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）指導原則中 ，Q4B 規(guī)定 USP < 788> 、JP 6.07 和 EP 2.9.19 中關(guān)于注射劑不溶性微粒的分析方法均具有同等程度的效力。目前，各國藥典都僅對注射劑中粒徑在 10 μm 以上的不溶性微粒進行控制，對粒徑小于 10 μm的微粒卻沒有明確的要求。

二、不溶性微粒產(chǎn)生的主要原因

注射劑中的不溶性微粒受許多因素影響，這些因素主要分布于生產(chǎn)、運輸以及儲存使用過程中。生產(chǎn)過程中影響因素主要分為硬件和軟件因素，硬件指生產(chǎn)環(huán)境、所需的原輔料、其他物料以及生產(chǎn)設(shè)備，軟件指生產(chǎn)工藝以及人員操作等。此外，專業(yè)的配制人員、配制環(huán)境、配制和輸液用的器材也將影響進入患者體內(nèi)的不溶性微粒的多少。儲存時間以及運輸條件也是影響不溶性微粒的重要原因，不同注射劑需要不同的儲存和放置條件，有的需要現(xiàn)配現(xiàn)用。

2.1 生產(chǎn)過程

2.1.1 原輔包材料

在注射劑生產(chǎn)過程中，所使用到的原料藥、輔料、注射用水、包材、附屬配件用具等均可能導致注射劑引入不溶性微粒［7］，破壞藥物的正常性能。

（1）原輔料：原輔料質(zhì)量達不到標準或殘留雜質(zhì)可能引入不溶性微粒。例如，注射劑中常用的葡萄糖、氨基酸、脂肪乳中等可能殘留蛋白質(zhì)、淀粉、糊精等大分子以及脂肪微粒等。原料、溶劑中可能含有不溶性無機鹽，尤其是鈣鹽、鐵鹽、鎂鹽等，可與氧、二氧化碳、其他離子甚至有機雜質(zhì)反應(yīng)生成各種不溶性雜質(zhì)。

生產(chǎn)用水（純化水和注射用水）的質(zhì)量也是影響不溶性微粒重要因素之一。使用質(zhì)量不好（如滅菌不徹底、清洗周期太長等）的生產(chǎn)用水可能引入各種不溶性雜質(zhì)。

（2）包材：注射劑常用的包材有玻璃瓶、塑料瓶、聚丙烯軟袋等，根據(jù)密封程度可分為半開放以及全密閉形式［8］，不同包材對不溶性微粒有一定的影響。例如，玻璃瓶受熱或長期接觸酸性注射液易產(chǎn)生硅酸鹽不溶性微粒，塑料瓶外包裝易通過膜滲透引入不溶性顆粒，玻璃安瓿在切割使用時易產(chǎn)生玻璃碎屑導致不溶性微粒污染。

注射劑中的藥物可能對酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金屬離子或鍍膜成分遷移入藥液，可導致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、引入不溶性微粒等。注射劑可能對玻璃內(nèi)表面的耐受性產(chǎn)生影響，導致玻璃網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片，可能降低注射劑包裝密封性，增加不溶性微粒產(chǎn)生的風險［9-10］。

此外，與藥品直接接觸的包材、膠塞存在脫屑的風險。相關(guān)研究結(jié)果表明，pH＞10的注射劑與藥用氯化丁基橡膠塞接觸后，不溶性微粒顯著性增加；pH＞10的注射劑與覆膜藥用氯化丁基橡膠塞接觸，不溶性微粒無顯著增加［11］。因此，應(yīng)根據(jù)藥品的理化特性選擇合適的包材以降低不溶性微粒產(chǎn)生的風險。

CDE備案號

2.1.2 生產(chǎn)設(shè)備

注射劑生產(chǎn)過程中使用的組件系統(tǒng)可能與液體接觸并發(fā)生相互作用，導致相關(guān)不溶性微粒的產(chǎn)生和積累。設(shè)備清潔消毒不徹底、老化磨損、過度沖洗及機器故障，生產(chǎn)中切割、組裝、磨擦等工藝，濾器孔徑選擇不當，濾材脫落形成纖維顆粒等，均可能將不溶性微粒引入注射劑中。過濾設(shè)備性能的好壞，很大程度上影響微粒的多少，良好的過濾過程是減少不溶性微粒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在生產(chǎn)設(shè)備的使用過程中，人員的不當操作會對設(shè)備產(chǎn)生磨損，設(shè)備上的碎屑顆粒可能落入注射劑藥液中。

注射劑的生產(chǎn)設(shè)備和相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)施應(yīng)符合我國的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求。若生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備不符合GMP要求，生產(chǎn)線會產(chǎn)生新的污染源，直接污染或增加藥品生產(chǎn)受到污染的可能性。使用不合格材質(zhì)的劣質(zhì)生產(chǎn)設(shè)備，設(shè)備老化脫落顆粒會增大不溶性微粒引入的可能。例如，生產(chǎn)設(shè)備中與藥液接觸的管路和儲液罐應(yīng)使用規(guī)定的不銹鋼材料，如果使用其他材料將大大增加注射劑成品中不溶性顆粒增多的可能。當前，國內(nèi)設(shè)備在生產(chǎn)制劑工藝和制造相應(yīng)材質(zhì)上參差不齊，質(zhì)量上會因為產(chǎn)商的不同而不同。

2.1.3 生產(chǎn)工藝

注射劑的生產(chǎn)工藝主要包括配料、配液、濾過、灌裝、封口、滅菌、燈檢、包裝和檢驗。其中，配制和灌裝兩大系統(tǒng)是可能產(chǎn)生不溶性微粒的重要過程。原料藥污染、生產(chǎn)設(shè)備不干凈、人員操作不規(guī)范等原因都會加大藥品中的不溶性微粒增加的風險。不當?shù)纳a(chǎn)工藝，例如處方pH設(shè)計不當、活性炭使用不當、濾膜型號使用不當?shù)榷紝⒁鸩蝗苄晕⒘５脑龆唷?/span>

2.1.4 生產(chǎn)環(huán)境

生產(chǎn)環(huán)境清潔度不符合規(guī)定也會引入不溶性微粒，環(huán)境中的毛發(fā)、微生物、粉塵等會嚴重影響注射液的后續(xù)生產(chǎn)［12］。注射劑制造企業(yè)的供熱通風與空氣調(diào)節(jié)（HVAC）系統(tǒng)是藥品制造質(zhì)量控制體系的重要組成部分，主要控制和監(jiān)測環(huán)境空氣的濕度、溫度、懸浮顆粒物、微生物等，確保環(huán)境參數(shù)滿足制造條件。環(huán)境參數(shù)不合格將影響注射劑中不溶性顆粒的情況。

2.2 運輸與貯存

注射劑的質(zhì)量受藥品運輸和儲存條件的影響，運輸與儲存環(huán)境的溫度、濕度、光照、密封性都可能引起藥品成分性質(zhì)改變，可能導致不溶性微粒數(shù)量的增加［13］。

2.3 臨床使用

臨床使用方面影響注射劑中不溶性微粒形成的原因主要包括注射劑的配制環(huán)境、注射劑的加藥方式、注射溶媒的選擇以及注射劑與藥物配伍等。

影響注射劑中不溶性微粒形成的配制和輸注環(huán)境因素包括：加藥環(huán)境開放；配藥室無緩沖間；配藥室及輸注環(huán)境空氣未凈化或凈化效果差；輸液時人員進出頻度高等。

在注射劑的配制過程中，采用不同的溶劑以及不同的加藥方式可能影響不溶性微粒的含量。

注射劑與溶媒配伍后會影響不溶性微粒產(chǎn)生。將注射劑與不當溶媒配伍，可能導致陰陽離子結(jié)合沉淀、溶液狀態(tài)或者pH值發(fā)生改變等，溶媒中的離子作用也可能引起藥物不同程度析出，導致不溶性微粒增加［10，14］。

注射劑與其他藥物配伍后可能發(fā)生氧化、縮合、水解等反應(yīng)，可能因同離子效應(yīng)、局部溫度變化、酸堿性變化，不溶性微粒的數(shù)量和形態(tài)會有不同程度的改變［15］。

三、控制策略

不溶性微粒進入人體后能帶來很多的不良反應(yīng)，不溶性微粒是注射劑質(zhì)量的一項很重要的控制指標。針對注射劑在生產(chǎn)、運輸、貯存與使用環(huán)節(jié)產(chǎn)生不溶性微粒的原因，應(yīng)嚴格按照國家關(guān)于注射劑中不溶性微粒的限度標準，采取適當?shù)姆揽嘏e措來減少不溶性微粒，最大程度降低注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生風險。

實施GMP，采用先進的生產(chǎn)設(shè)備和材料、優(yōu)化生產(chǎn)工藝、嚴格過程管理是減少產(chǎn)品中微粒數(shù)的有效措施。應(yīng)嚴格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范中對機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等要求［16］。

3.1 原輔包控制

注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當對注射劑不溶性微粒控制在源頭上，所有原輔料的采購都必須符合相關(guān)標準，并且在使用前進行科學的處理，對輸液瓶等包材進行徹底的清洗殺菌，也可以通過自產(chǎn)輸液包裝的方式減少其在運輸過程中產(chǎn)生污染的風險。塑瓶輸液用瓶盡可能減少塑瓶的庫存量，做到隨用隨生產(chǎn)，避免瓶內(nèi)靜電吸附微粒和轉(zhuǎn)移過程中引入微粒的風險等。

3.2 生產(chǎn)環(huán)境控制

加強和控制藥品的生產(chǎn)環(huán)境是控制注射劑品質(zhì)的至關(guān)重要的一個環(huán)節(jié)。可結(jié)合歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）等先進思路和理念進行注射劑生產(chǎn)廠房的設(shè)計，針對潔凈區(qū)的設(shè)計要做到防止藥品在生產(chǎn)中的混淆、污染和交叉污染［4］。

3.3 生產(chǎn)設(shè)備

注射劑的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備都應(yīng)達到GMP 的要求，嚴格遵循GMP 相關(guān)規(guī)定。同時，應(yīng)積極引進先進思路和理念，進行適當?shù)母牧己驼{(diào)整，盡可能地去防止注射劑藥品的污染，防止產(chǎn)生不溶性的微粒雜質(zhì)［17］。在新引進生產(chǎn)設(shè)備上要做好有關(guān)不溶性微粒的驗證工作。

注射用水凈化設(shè)備和空調(diào)凈化系統(tǒng)是控制注射劑中不溶性微粒的重要部分。在生產(chǎn)過程中因為環(huán)境的因素而產(chǎn)生的不溶性的微粒難以消除，因此在潔凈區(qū)空調(diào)的設(shè)計上，需要采用質(zhì)量可靠的空氣凈化設(shè)備，對重要的生產(chǎn)區(qū)域采用自動化的控制和實時監(jiān)測，確保生產(chǎn)時的環(huán)境空氣的潔凈度。

3.4 過程控制與檢測

注射劑的不溶性微粒風險識別及控制需要遵循質(zhì)量源于設(shè)計原則、風險管理原則和GMP符合性原則，從質(zhì)量風險管理的流程著手解決，才能使藥品的質(zhì)量風險降低至安全水平。

注射劑生產(chǎn)過程中不溶性微粒的檢測是控制不溶性微粒的關(guān)鍵步驟。可采用光阻法、顯微鏡法以及電阻法進行生產(chǎn)過程中不溶性微粒的檢測，對檢驗結(jié)果妥善記錄與分析。當檢測到不溶性顆粒時，應(yīng)快速獲取不同粒徑的顆粒數(shù)量及其變化的信息，用于識別顆粒的引入。不溶性顆粒分析方法包括藥物含量測定、顯微觀察、理化鑒定（如紅外光譜分析、X射線衍射）等，以確定顆粒性質(zhì)并制定相應(yīng)的減少顆粒污染的預(yù)防措施。

3.5 其他

注射液應(yīng)儲藏在嚴格的溫度、濕度、通風環(huán)境下，臨床使用時應(yīng)選擇合適且符合規(guī)定的輸液器和注射器，建立并嚴格執(zhí)行注射劑配制過程的臨床護理操作規(guī)范等。

四、結(jié)語

注射劑中存在的不溶性微粒進入人體能夠引發(fā)很多危害。由于藥物本身的理化性質(zhì)，原輔包材料，生產(chǎn)、運輸、儲存和使用過程均可能產(chǎn)生或影響不溶性微粒。注射劑的生產(chǎn)和使用的各個環(huán)節(jié)都應(yīng)進行嚴格的控制，最大程度地減少注射劑中不溶性微粒的引入和產(chǎn)生。本文通過分析總結(jié)化學藥品注射劑不溶性微粒產(chǎn)生的相關(guān)因素，提出了相應(yīng)的控制措施，以期為業(yè)界提供相應(yīng)參考。