近日，FDA發布了《行業指南：非無菌藥品生產中的微生物質量考量》指南草案，用以幫助生產商確保其非無菌藥品（NSD）的微生物質量。適用于固體非無菌制劑，以及半固體和液體非無菌制劑（例如，局部使用的膏劑和乳劑和擦劑，以及口服溶液和混懸液）。也有助于生產商符合制劑和API的CGMP要求。

文件提及非無菌藥品微生物風險評估方法并給出詳細的指導 

基于風險的影響評估  

產品特定要素  

劑型：液體制劑一般比其它類別制劑更有可能生長微生物，半固體制劑則一般比固體更有可能生長微生物  

水活度  

非水性NSD的水活性應該低到足以抑制微生物生長  

如果NSD有更高的水活性，則微生物生長的可能性更高，因此需要額外的生產控制  

所擬用途  

考慮患者人群—可能暴露于藥品的患者群和最脆弱的用藥患者疾病狀態  

考慮給藥途徑  

考慮可能攝入NSD的身體部位（例如，皮膚、呼吸道、胃腸道或泌尿道），以及組織是否可能受損或患病，從而更易于被感染  

考慮產品使用設置（例如，手術間，NICU）  

包裝  

確保容器/密閉器提供足夠的保護，不受可能導致微生物污染的可預見外來因素影響（例如，水或微生物侵入）  

在選擇NSD包裝時考慮單劑量VS多劑量容器密閉器的適當性。對于特定劑型，單劑量容器/密閉器可提供更高安全性，防止外來微生物侵入制劑成品  

產品組分和比例  

考慮選擇適當的防腐劑，確保防止貨架期微生物繁殖的有效性  

確保所有批次進廠原料適合于其既定用途，包括可接受微生物質量  

微生物測試—產品特定考量  

為組份、中間體和成品建立適當的微生物限度  

確保取樣計劃能發現批內差異  

確保方法有適當的靈敏度，能檢出可能出現在組份和成品中的不同微生物，以及可能對患者或產品穩定性有風險的微生物  

對用作組份的水（包括用作工藝助劑的水）執行適當的行動限和檢測方法。USP建議固體口服制劑用純化水不超出100CFU/ml。其它制劑可能適用更嚴格的微生物質量標準。

壓旋防潮片劑藥瓶50ml

生產要素  

o生產工藝步驟：某些工藝步驟可能比其它步驟在提高或降低生物負載方面有更大影響。  

散裝存貯步驟，尤其是那些水基生產工藝，可能會創造條件讓微生物可以繁殖，尤其是在延長的中間體保存時間段內（即，不同單元操作之間的時間）。其它生產步驟可能會引入致病菌。因此，不建議延長水基中間體的保存時長（例如，包衣混懸液/溶液、添加防腐劑之前的液體混合物）。必須建立保存時限以保持產品質量。  

設備清潔工藝不充分，例如，延長清潔之前的放置時長，以及設備清潔之后干燥不充分，亦有可能增加微生物污染。  

環境控制不充分，例如生產區域向自然環境敞開、不受控，或當產品或產品接觸表面暴露時環境控制不充分可能會增加微生物污染。 

有些生產步驟（例如，涉及過濾、高溫、極端pH值或有機溶劑的那些步驟）可能會使得中間體生物負載降低。

  通用型瓶蓋

o組份：非無菌組份在生產工藝中可能是致病菌的來源。必須建立這些組份的適當質量標準，以及監測、控制、預防致病菌的策略。特別要注意純化水和天然組份，因為其屬性具備污染風險。  

o水系統：用作組份的水（或用作工藝助劑）必須像其它組份一樣，具備適當的質量，適合其既定工藝和配方用途。如果水是公司自制，用作一種組份，則純化水系統必須設計優良，受到嚴格控制和維護。水純化系統的維護和控制應包括主動更換部件以預防老化，進行常規監測以確保系統可持續產出滿足其既定質量特性的水。監測程序應結合適當的行動限和警戒限，包括在關鍵水處理步驟之后，水處理設備和傳送系統后及時取樣，包括所有使用點。用作清潔劑的水，根據其使用條件和設備，應予以監測從而確保其符合既定用途的適當質量。  

o環境：生產商必須確保設施、設備和環境條件足以確保生產空氣質量受控，如防止引入可能對所生產的特殊NSD有害的微生物污染或生物負載。生產商應定期識別生產設施中出現的微生物，這些微生物有可能導致NSD污染，確保其控制措施有效降低這些微生物對其NSD的影響。  

o設備：通過適當設計（例如，容器、管道）、維護、清潔和消毒來限制生物負載，維護設備的衛生條件至關重要。  

o清潔和消毒劑：生產商必須使用合適的清潔/消毒劑，確保以清潔和衛生的方式對建筑物和設施進行維護，其中應包括確保它們不會成為致病菌港灣。適當的設備清潔對于防止致病菌污染組份、容器、密閉器、包材和藥品來說至關重要。  

o人員：生產商應采取措施建立和維護適當的粒子，將人員引入致病菌到生產工藝的潛在影響降至最低。他們必須確保人員遵守優良衛生規范。  

o中控檢測：生產商需要建立程序確保中間體質量與制劑成品的既定標準相一致，其中包括評估生產過程中是否滿足微生物屬性要求。  

o微生物放行測試（適當時）  

文件提出根據基于風險的影響性評估減少固體劑型微生物放行檢測的可能性：有水活性但不支持營養微生物生長的固體制劑是降低產品放行和穩定性測試中微生物項目的優秀候選對象。ICHQ6A“新原料藥和新制劑檢驗方法和可接受標準：化學物質”包括有在何條件下可考慮“定期執行或跳檢”微生物計數檢測的條件。ICHQ6A中的建議是基于產品特性的，同時提供了確定適當的微生物檢測計劃的邏輯方法。要支持刪除或減少固體制劑的微生物放行檢測，生產商應按本指南節IV.B所建議的執行基于風險的影響性評估。經過適當的論證，包括生產商在NSD生產中的歷史經驗，例如微生物放行和穩定性數據的數量、所有負面發現和工藝、設施和組份生物負載控制的程度，可刪除或減少低風險固體制劑穩定性計劃中的微生物檢測。注意有些固體制劑含有支持生長的組份，如蛋白類組份，則應進行風險評估以確定其是否可以降低或刪除穩定性方案中的微生物測試。