口服溶液劑在生產(chǎn)和使用過程中易受到污染，若處方中含糖類等甜味劑，微生物易滋生。美國(guó) Lannett 公司于 2019 年召回了其產(chǎn)品左乙拉西坦口服溶液，原因?yàn)榭莶菅挎邨U菌污染[4]；FDA 在普萘洛爾口服溶液、馬來酸依那普利口服溶液的審評(píng)報(bào)告中均要求對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)進(jìn)行檢測(cè)并建立控制策略。

壓旋蓋口服液瓶60ml

藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系控制要點(diǎn)以及在委托研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)中的應(yīng)用枯草桿菌(Bacillus subtilis)群危害健康的可能性取決于微生物污染程度、治療劑量和持續(xù)時(shí)間、患者的潛在狀況等因素，免疫功能低下的患者可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重感染。洋蔥伯克霍爾德菌廣泛存在于土壤、植物和人體內(nèi)，能在人與人之間進(jìn)行傳播，在免疫功能低下患者(如囊性纖維化和慢性肉芽腫病患者)中易引起感染，而且耐多種化學(xué)抑菌劑[5]。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，藥品生產(chǎn)中使用的純化水、治療門診樣品中均檢出洋蔥伯克霍爾德菌，且其為檢出量最高的污染菌。2017 年 5 月 FDA 發(fā)布聲明告知藥物制造商，洋蔥伯克霍爾德菌復(fù)合物在非無(wú)菌水性基質(zhì)制劑中存在污染風(fēng)險(xiǎn)[6]。2021 年 9 月 FDA 發(fā)布了《非無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的微生物質(zhì)量考量》行業(yè)指南草案[7]，闡述了非無(wú)菌水性基質(zhì)藥品受洋蔥伯克霍爾德菌和其他微生物污染導(dǎo)致的藥品不良事件、風(fēng)險(xiǎn)及控制。美國(guó)藥典(USP 2022)<60～62>章闡述了洋蔥伯克霍爾德菌復(fù)合物試驗(yàn)、微生物計(jì)數(shù)試驗(yàn)、特定微生物測(cè)試等內(nèi)容。

口服液壓旋蓋

藥品審評(píng)中心(CDE)在《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前會(huì)議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求(征求意見稿)》 中均要求參照相關(guān)技術(shù)要求對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌進(jìn)行研究，制定相應(yīng)的控制策略[8—9]。對(duì)于兒童用口服溶液，除要按照 ChP 2020 四部附錄進(jìn)行微生物限度檢查和控制外，還需對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌進(jìn)行檢查和控制。

口服液體藥用聚丙烯量杯

ChP 2020 四部通則 1107《非無(wú)菌藥物微生物限度標(biāo)準(zhǔn)》中明確要求根據(jù)原輔料及其制劑的特性和用途、制劑生產(chǎn)工藝等因素，對(duì)其他可能存在的具有潛在危害的微生物進(jìn)行檢查。申請(qǐng)人可針對(duì)制藥用水等引入洋蔥伯克霍爾德菌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，列入放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

口服溶液屬于非無(wú)菌制劑，對(duì)于多劑量口服溶液需模擬臨床實(shí)際使用情況，考察使用中的穩(wěn)定性。考察項(xiàng)目包括物理化學(xué)穩(wěn)定性、微生物限度等。研究樣品建議包括穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)┢跇悠贰８鶕?jù)研究結(jié)果，在說明書相應(yīng)項(xiàng)下列出使用中的穩(wěn)定性信息，指導(dǎo)臨床合理用藥。