附件：腸溶明膠空心膠囊藥用輔料標準草案公示稿

腸溶明膠空心膠囊

 Changrong Mingjiao Kongxin Jiaonang

Enterosoluble Vacant Gelatin Capsules

本品系用膠囊用明膠加輔料和適宜的腸溶材料制成的空心硬膠囊。本品系由膠囊用明膠、適宜的腸溶材料和水，必要時可加入增塑劑、表面活性劑、分散劑、遮光劑、著色劑等輔料制成的空心硬膠囊，分為腸溶膠囊和結腸腸溶膠囊兩種。

 【性狀】本品呈圓筒狀，系由可套合和鎖合的帽和體兩節組成的質硬且有彈性的空囊。囊體應光潔、色澤均勻、切口平整、無變形、無異臭，如有印字，字跡應清晰可見。本品分為透明（兩節均不含遮光劑）、半透明（僅一節含遮光劑）、不透明（兩節均含遮光劑）三種。

【鑒別】（1）取本品 0.25g，加水 50ml，加熱使熔化，放冷，搖勻，取溶液 5ml，加重鉻酸鉀試液-稀鹽酸（4:1）數滴，即產生絮狀沉淀。（2）取鑒別（1）項下的溶液 1ml，加水 50ml，搖勻，加鞣酸試液數滴，即產生渾濁。（3）取本品約 0.3g，置試管中，加鈉石灰少許，加熱產生的氣體能使潤濕的紅色石蕊試紙變藍色。

取本品約 1.0g，置燒杯中，加新沸放冷的水 100ml，在 55℃水浴中使明膠溶解（若膠囊顏色存在干擾，可加入活性炭 3g，或根據顏色干擾程度適當調整活性炭用量，混勻），濾過，取續濾液 2ml，加 12.5%五水硫酸銅溶液 0.05ml，混勻，再加入 8.5%氫氧化鈉溶液 0.5ml，溶液應顯藍紫色。

【檢查】崩解時限 腸溶膠囊 取本品 6 粒，裝滿內容物（可選擇乳糖、滑石粉、微晶纖維素或者淀粉，以不影響終點判斷為選擇內容物的依據），照崩解時限檢查法（通則 0921）腸溶膠囊劑項下的方法檢查，應符合規定。

結腸腸溶膠囊 取本品 6 粒，裝滿內容物（可選擇乳糖、滑石粉、微晶纖維素或者淀粉，以不影響終點判斷為選擇內容物的依據），照崩解時限檢查法（通則 0921）結腸腸溶膠囊項下的方法檢查，應符合規定。

干燥失重 取本品 1.0g，將帽、體分開，在 105℃干燥 6 小時，減失重量應為 10.0%～16.0%（通則 0831）。

環氧乙烷和氯乙醇（此項適用于環氧乙烷滅菌的工藝） 照氣相色譜法（通則 0521）試驗。供試品溶液 取本品 2.0g，精密稱定，置 20ml 頂空瓶中，精密加水 8.5ml，壓蓋密封，置60℃水浴中，不斷振搖使明膠溶解。

對照品溶液 取環氧乙烷和氯乙醇適量，精密稱定，用水定量稀釋制成每 1ml 中約含環氧乙烷和氯乙醇分別為 0.2μg 和 4.0μg 的混合對照溶液，精密量取混合溶液 10ml，置 20ml 頂空瓶中，壓蓋密封。

色譜條件 用 6%氰丙基/苯基-94%聚二甲基硅氧烷（30m 或 60m×0.53mm，3μm），或與之性能相當的毛細管柱為色譜柱；起始柱溫 35℃，維持 10 分鐘，以每分鐘 20℃的速率升溫至230℃，維持 5 分鐘（可根據具體情況調整）；檢測器溫度 250℃；柱流速 1.8ml/min（可根據選擇的色譜柱調整，建議 60m 柱子選擇 3.0ml/min）；頂空瓶平衡溫度為 80℃，平衡時間為 30分鐘。

系統適用性要求 對照品溶液色譜圖中，各成分峰之間的分離度均應符合要求。

測定法 取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度 按外標法以峰面積計算，環氧乙烷不得過 0.0001%，氯乙醇不得過 0.002%。

脆碎度、羥苯酯類、熾灼殘渣、鉻與微生物限度 照明膠空心膠囊項下的方法檢查，均應符合規定。

【類別】藥用輔料，用于遲釋膠囊劑的制備。

【貯藏】密閉，在溫度 10～25℃，相對濕度 35%～65%條件下保存。

【標示】應標明使用的抑菌劑名稱，是否采用環氧乙烷滅菌。

起草單位：浙江省食品藥品檢驗研究院 聯系電話：0571-87180327

復核單位：安徽省食品藥品檢驗研究院

腸溶明膠空心膠囊藥用輔料標準草案起草說明

一、 修訂定義。參照 USP-NF PF（2023.9.9 發布）和 JP18 進行了修訂。

二、 修訂性狀。參照 USP-NF PF（2023.9.9 發布）、JP18 和藥典委關于《中國藥典》四部

藥用輔料標準中性狀項調整的公示進行了修訂。

三、修訂鑒別。參照國內外藥典（中國藥典（ChP）2020 年版四部、USP2022 年版、BP2020

年版、EP11.0 版）中明膠品種和 USP PF（2023.9.9 發布）中硬膠囊殼品種中鑒別項目修訂。

本標準采用加入活性炭的方法，消除色素對鑒別顯色結果的影響。

四、修訂檢查項

1、修訂崩解時限。參照 USP PF（2023.9.9 發布）中硬膠囊殼中崩解時限項目進行了修訂。

內容物的選擇依據為不影響終點判斷。內容物不限于乳糖、滑石粉、微晶纖維素或者淀粉。

2、 修訂干燥失重。增加通則方法的引用。

3、修訂氯乙醇和環氧乙烷。現行版《中國藥典》中氯乙醇和環氧乙烷測定項目方法系統

適用性不佳，且需要 2 個氣相分析系統測定，過程繁瑣，本項目對現行版氯乙醇和環氧乙烷測定方法進行優化。本項目建立了頂空 GC-FID 法同時測定環氧乙烷和氯乙醇殘留量的方法，經方法學驗證，該方法快速、簡單、準確。

4、刪除松緊度。松緊度是衡量腸溶明膠空心膠囊生產工藝精準度的指標。在目前腸溶明

膠空心膠囊生產工藝下，鮮有松緊度不合格的樣品，松緊度項目已不能真正有效控制腸溶明膠

空心膠囊質量。

5、修訂脆碎度。脆碎度是腸溶明膠空心膠囊使用企業關注的重要指標之一。本次標準提

高收緊了限度要求，并根據膠囊長度的實際情況，分級規定了管的內徑。

6、刪除亞硫酸鹽（以 SO2計）。亞硫酸鹽旨在控制原料膠囊用明膠中還原劑亞硫酸鹽的殘

留。原料膠囊用明膠中已控制亞硫酸鹽殘留量，所以在成品腸溶明膠空心膠囊中刪除該控制項目。

7、修訂羥苯酯類。規范了控制項目名稱，將控制項目名稱由“對羥基苯甲酸酯類”修訂

為“羥苯酯類”。

8、修訂鉻。刪除“仲裁”的描述。

9、刪除重金屬。現行標準采用比色法對重金屬進行控制。比色法專屬性不強，操作繁瑣，

氧化鐵色素影響結果測定。參考 ICH Q3D 指導原則，通過對 72 批次樣品中 1 類元素砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）、鉛（Pb），2A 類元素鈷（Co）、鎳（Ni）、釩（V），以及鉻（Cr）

共 8 種元素進行含量測定和風險評估。結果顯示，以上元素殘留帶來的風險較小，因此在元素雜質控制部分，刪除重金屬檢查項。隨著腸溶明膠空心膠囊配方組成、生產條件和生產工藝等的改變，為持續關注元素雜質帶來的安全風險，生產企業及各方需適時參照相關要求對元素雜質進行安全性評估。

脆碎度、羥苯酯類、熾灼殘渣、鉻、微生物限度，以上幾個項目，與明膠空心膠囊（藥典委網站第三次公示）標準項下方法保持一致，并將同步修訂。

明膠空心膠囊藥用輔料標準草案公示稿（第三次）

明膠空心膠囊

Mingjiao Kongxin Jiaonang

Vacant Gelatin Capsules

本品系由膠囊用明膠加輔料制成的空心硬膠囊。本品系由膠囊用明膠和水，必要時可加入增塑劑、表面活性劑、分散劑、遮光劑、著色劑等輔料制成的空心硬膠囊。

 【性狀】本品呈圓筒狀，系由可套合和鎖合的帽和體兩節組成的質硬且有彈性的空囊。囊

體應光潔、色澤均勻、切口平整、無變形、無異臭，外部如有印字，字跡應清晰可見。本品分為透明（兩節均不含遮光劑）、半透明（僅一節含遮光劑）、不透明（兩節均含遮光劑）三種。

【鑒別】（1）取本品 0.25g，加水 50ml，加熱使熔化，放冷，搖勻，取溶液 5ml，加重鉻酸鉀試液-稀鹽酸（4:1）數滴，即產生絮狀沉淀。

（2）取鑒別（1）項下的溶液 1ml，加水 50ml，搖勻，加鞣酸試液數滴，即產生渾濁。

（3）取本品約 0.3g，置試管中，加鈉石灰少許，加熱產生的氣體能使潤濕的紅色石蕊試紙變藍色。

取本品約 1.0g，置燒杯中，加新沸放冷的水 100ml，在 55℃水浴中使充分溶脹溶解（若膠囊顏色存在干擾，可加入活性炭 3g，或根據顏色干擾程度適當調整活性炭用量，混勻），濾過，取續濾液 2ml，加 12.5%五水硫酸銅溶液 0.05ml，混勻，再加入 8.5%氫氧化鈉溶液 0.5ml，溶液應顯藍紫色。

【檢查】松緊度 取本品 10 粒，用拇指與食指輕捏膠囊兩端，旋轉拔開，不得有粘結、變形或破裂，然后裝滿滑石粉，將帽、體套合并鎖合，逐粒于 1m 的高度處直墜于厚度為 2cm 的木板上，應不漏粉；如有少量漏粉，不得超過 1 粒。如超過，應另取 10 粒復試，均應符合規定。

脆碎度 取本品 50 粒，置表面皿中，放入盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器內，置 25℃±1℃恒溫 24 小時，取出，立即分別逐粒放入直立在木板（厚度 2cm）上的玻璃透明管（試樣預鎖長度小于 24mm 時，選用內徑為 24mm，長為 200mm）內，試樣預鎖長度大于等于 24mm 時若膠囊無法平躺在 24mm 透明管中時，應更換為內徑 30mm，長為 200mm 的透明管。將圓柱形砝碼（材質為聚四氟乙烯，直徑為 22mm，重 20g±0.1g）從玻璃管口處自由落下，視膠囊是否破裂，如有破裂，不得超過 52 粒。

崩解時限 取本品 6 粒，裝滿內容物（可選擇乳糖、滑石粉、微晶纖維素或者淀粉，以不影響終點判斷為選擇內容物的依據），照崩解時限檢查法（通則 0921）膠囊劑項下的方法，加擋板進行檢查，各粒均應在 10 分鐘內崩解，除破碎的囊殼外，應全部通過篩網。如有膠囊殼碎片不能通過篩網，但已軟化、黏附在篩網及擋板上，可作符合規定論。如有 1 粒不符合規定，應另取 6 粒復試，均應符合規定。

如膠囊鎖合長度超過 20mm，則使用 3 孔吊籃進行檢查。吊籃尺寸見圖 1。

圖 1 升降式崩解儀 3 孔吊籃結構

亞硫酸鹽（以 SO2計） 取本品 5.0g，置長頸圓底燒瓶中，加熱水 100ml 使溶化，加磷酸2ml 與碳酸氫鈉 0.5g，即時連接冷凝管，加熱蒸餾，用 0.05mol/L 碘溶液 15ml 為接收液，收集餾出液 50ml，用水稀釋至 100ml，搖勻，量取 50ml，置水浴上蒸發，隨時補充水適量，蒸至溶液幾乎無色，用水稀釋至 40ml，照硫酸鹽檢查法（通則 0802）檢查，如顯渾濁，與標準硫酸鉀溶液 3.75ml 制成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。

羥苯酯類（此項適用于以羥苯酯類作為抑菌劑的工藝） 照高效液相色譜法（通則 0512）測定。

供試品溶液 取本品約 0.5g，精密稱定，置已加熱水 30ml 的分液漏斗中，振搖使溶解，放冷，精密加乙醚 50ml，小心振搖，靜置分層，精密量取乙醚層 25ml，置蒸發皿中，蒸干乙醚，用流動相轉移至 5ml 量瓶中并稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液 精密稱取羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯對照品各 25mg，置同一250ml 量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取 5ml 置 25ml 量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.02mol/L 醋酸銨溶液（58∶42）溶液為流動相；檢測波長為 254nm。系統適用性要求 對照品溶液色譜圖中，各成分峰之間的分離度均應符合要求。

測定法 精密量取供試品溶液與對照品溶液各 10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度 按外標法以峰面積計算，含羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯與羥苯丁酯的總量不得過 0.05%。

氯乙醇（此項適用于環氧乙烷滅菌的工藝） 取本品適量，剪碎，稱取 2.5g，置具塞錐形瓶中，加正己烷 25ml，浸漬過夜，將正己烷液移至分液漏斗中，精密加水 2ml，振搖提取，取水溶液作為供試品溶液；另取氯乙醇適量，精密稱定，加正己烷溶解并定量稀釋成每 1ml 中約含 25μg 的溶液，精密量取 2ml，置盛有正己烷 24ml 的分液漏斗中，精密加水 2ml，振搖提取，取水溶液作為對照溶液。照氣相色譜法（通則 0521）試驗，用 10%聚乙二醇（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，柱溫為 110℃。供試品溶液中氯乙醇峰面積不得大于對照溶液峰面積（0.002%）。

環氧乙烷（此項適用于環氧乙烷滅菌的工藝） 取本品約 2.0g，精密稱定，置 20ml 頂空瓶中，精密加 60℃的水 10ml，密封，不斷振搖使溶解，作為供試品溶液；取外部干燥的 100ml量瓶，加水約 60ml，加瓶塞，稱重，用注射器注入環氧乙烷對照品約 0.3ml，不加瓶塞，振搖，蓋好瓶塞，稱重，前后兩次稱重之差即為溶液中環氧乙烷的重量，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用水定量稀釋制成每 1ml 中約含 2μg 的溶液，精密量取 1ml，置 20ml 頂空瓶中，精密加水 9ml，密封，作為對照品溶液；照殘留溶劑測定法（通則 0861 第一法）試驗，用 5%甲基聚硅氧烷或聚乙二醇（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，柱溫為 45℃。頂空瓶平衡溫度為 80℃，平衡時間為 15 分鐘。取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。供試品溶液中環氧乙烷的峰面積不得大于對照品溶液主峰面積（0.0001%）。

環氧乙烷和氯乙醇（此項適用于環氧乙烷滅菌的工藝） 照氣相色譜法（通則 0521）試驗。供試品溶液 取本品 2.0g，精密稱定，置 20ml 頂空瓶中，精密加水 8.5ml，壓蓋密封，置60℃水浴中，不斷振搖使溶解。

對照品溶液 取環氧乙烷和氯乙醇適量，精密稱定，用水定量稀釋制成每 1ml 中約含環氧乙烷和氯乙醇分別為 0.2μg 和 4.0μg 的混合對照溶液，精密量取混合溶液 10ml，置 20ml 頂空瓶中，壓蓋密封。

色譜條件 用固定相為 5%甲基聚硅氧烷（30m×0.53mm，2.65μm），或 6%氰丙基/苯基-94%聚二甲基硅氧烷（30m×0.53mm，3μm），或與之性能相當的毛細管柱為色譜柱；起始柱溫 35℃，維持 10 分鐘，以每分鐘 20℃的速率升溫至 230℃，維持 5 分鐘（可根據具體情況調整）；檢測器溫度 250℃；柱流速為 1.8ml/min（推薦，可根據選擇的色譜柱調整）；頂空瓶平衡溫度為 80℃，平衡時間為 30 分鐘。

系統適用性要求 對照品溶液色譜圖中，各成分峰之間的分離度均應符合要求。

測定法 取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。限度 按外標法以峰面積計算，環氧乙烷不得過 0.0001%，氯乙醇不得過 0.002%。

干燥失重 取本品 1.0g，將帽、體分開，在 105℃干燥 6 小時，減失重量應為 12.5%～17.5%

（通則 0831）。

熾灼殘渣 取本品 1.0g，依法檢查（通則 0841），遺留殘渣不得過 2.0%（透明）、3.0%（半透明）與 5.0%（不透明）。

鉻 取本品 0.5g，精密稱定，置聚四氟乙烯消解罐內，加硝酸 5～10ml，混勻，100℃預消解 2 小時后，蓋上內蓋，旋緊外套，置適宜的微波消解爐內，進行消解。消解完全后，取消解內罐置電熱板上緩緩加熱至紅棕色蒸氣揮盡并近干，用 2%硝酸轉移至 50ml 量瓶中，并用 2%硝酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液（如膠囊中含有鈦白粉，在消解后將供試液定容后離心或過濾，取上清液或續濾液作為供試品溶液，或消解前加入 1ml 氫氟酸進行消解）。

同法制備試劑空白溶液。

另取鉻單元素標準溶液，用 2%硝酸稀釋制成每 1ml 含鉻 1.0μg 的鉻標準貯備液，臨用時，分別精密量取鉻標準貯備液適量，用 2%硝酸溶液稀釋制成每 1ml 含鉻 0～80ng 的對照品溶液。

取供試品溶液與對照品溶液，照電感耦合等離子體質譜法（通則 0412 第一法）測定，或以石墨爐為原子化器，照原子吸收分光光度法（通則 0406 第一法），在 357.9nm 的波長處測定，兩種測定方法可選做一項，計算，即得。含鉻不得過 2ppm。如需要仲裁時，以電感耦合等離子體質譜法（通則 0412 第一法）的測定結果為準。

重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，加硝酸 0.5ml 蒸干，至氧化氮蒸氣除盡后，放冷，加鹽酸 2ml，置水浴上蒸干后加水 5ml，微熱溶解，濾過（透明空心膠囊不需濾過），濾渣用15ml 水洗滌，合并濾液和洗液至乙管中，依法檢查（通則 0821 第二法）。如空心膠囊中含有氧化鐵色素對結果有干擾，在操作步驟“……移至納氏比色管中，加水稀釋成 25ml”后按第一法操作。含重金屬不得過百萬分之二十。

微生物限度 取本品，依法檢查（通則 1105 與通則 1106），每 1g 供試品中需氧菌總數不得過 103cfu，霉菌和酵母菌總數不得過 102cfu，不得檢出大腸埃希菌；每 10g 供試品中不得檢出沙門菌。

【類別】藥用輔料，用于膠囊劑的制備。

【貯藏】密閉，在溫度 10～25℃，相對濕度 35%～65%條件下保存。

【標示】①應標明使用的抑菌劑名稱，是否采用環氧乙烷滅菌；②應標明本品運動黏度的

標示值及范圍（可按下述測定方法測定）。

附：黏度 取本品 4.50～9.00g，置已稱定重量的 100ml 燒杯中，加溫水 20～40ml，置 60℃

水浴中攪拌使溶化；取出燒杯，擦干外壁，加水使膠液總重量達到下列計算式的重量（含干燥品 15.0%），將膠液攪勻后倒入干燥的具塞錐形瓶中，密塞，置 40℃±0.1℃水浴中，當膠液的溫度達到 40℃±0.1℃后，移至平氏黏度計內，照黏度測定法（通則 0633 第一法，毛細管內徑為 2.0mm），于 40℃±0.1℃水浴中測定。每次測定值與平均值的差值不得超過平均值的±1.0%。

來源：藥典委

腸溶明膠空心膠囊輔料標準草案.pdf