藥品包裝密封質量與封口性能是否符合質量要求有關，如袋的熱合強度。通過檢測密封質量確保密封屬性、包裝材料、包裝組件、組裝過程始終保持在確定的范圍內。包裝密封質量檢測可表征包裝封口的質量，監控工藝參數的一致性，進一步保證包裝系統的密封性。

密封質量檢測不能替代包裝系統密封性試驗，滿足密封質量要求的包裝可能仍然存在缺陷導致泄漏，比如密封強度滿足要求的軟袋包裝系統可能因為袋體上的穿孔而發生泄漏。密封質量檢測結果可以提供包裝系統密封特性的有關信息，控制密封質量有助于保證包裝系統密封性。密封質量檢測和包裝系統密封性試驗結合起來可進一步確保包裝系統的密封性。

根據不同的密封方式，常用的密封質量檢測方法有以下幾種：

1）扭矩檢測，即測量將螺紋帽蓋到螺紋口容器上施加的力或擰開螺帽所需的力來考察密封性能；

2）爆破強度試驗；

3）密封強度試驗，即測量剝離熱封部位兩個粘合面所需的力；

4）殘余密封力（RSF）檢測，即彈性體密封件施加到注射劑瓶口上的壓縮力的間接測量；

5）超聲波檢查法，通過超聲信號傳遞到包裝或物品的密封區域后，其信號強度的變化來檢查其密封質量等，方法可見本指導原則附 11。

附 11陽性對照樣品的制備與標定

密封性檢測方法中使用的陽性對照樣品是具有已知故意缺陷的包裝系統樣品。本原則介紹了密封性檢測中陽性對照樣品的制備、標定與使用方法，根據密封性檢測方法的需要選擇合適的陽性對照樣品進行方法開發、驗證（包括系統適用性）以及方法之間的關聯性研究。

漏孔：從包裝系統的一側通到另一側的孔洞、孔隙、外加組件或一個封閉器壁上的其他結構。漏率：特定溫度和絕對壓力或濃度差條件下通過泄漏路徑的氣體(液體)流速（以質量或體積為單位）的量度，單位為 Pa.m3 /s 或 mbar?L/s。

標準漏孔：在特定條件下，漏孔孔徑或漏率是已知的一種漏孔。

標準漏孔樣品：含有標準漏孔的外加組件或容器。

粘滯流：氣體分子平均自由程遠小于導管最小截面尺寸時氣體分子通過導管的流動。流動取決于氣體的粘滯性。流動可以是層流或湍流。

分子流：氣體分子平均自由程遠大于導管最大截面尺寸時氣體分子通過導管的流動。

1.陽性對照樣品的制備

陽性對照樣品的制備方法一般包括在原有包裝系統上制造漏孔，或將已知孔徑的組件引入包裝系統等方法。

在原有包裝系統上制造漏孔時，一般采用激光打孔、針刺法等方法，可制造單個孔以模擬可能發生的漏孔總和，也可制造一系列微裂縫或刺破型的漏孔以模擬實際包裝系統的缺陷。這種方法制備的陽性對照樣品通常不需要引入外來物質。但較小直徑的缺陷往往容易因處理過程、環境雜質或柔性包裝壁的形變而堵塞，且容易受環境運輸、存儲溫度變化而產生孔徑變化。

對于將已知孔徑的組件引入包裝系統的方法，通常選用玻璃微滴管、毛細管、微孔片等作為已知孔徑的組件，制備時將該組件插入或貼附在包裝系統的破口處，再涂上適當的密封劑使漏孔組件與包裝系統完全密封。使用微滴管時，應注意避免尖端破損；使用毛細管時，不應彎折，并且由于其制備的等效孔徑與毛細管長度及內徑有關，在制備陽性對照樣品時不得更改毛細管的長度并盡量使用長度較短的毛細管；使用微孔片時，應保證在不同環境下微孔片與包裝系統貼合緊密，使其完全密封。其他常用的陽性對照樣品的制備方法包括在包裝系統上插入針頭、密封件上穿孔、在包裝系統不同組件之間放置線、微絲或薄膜等。使用與包裝不同的外部組件（如針頭、線、薄膜等）制造的缺陷可能會顯示出與實際缺陷明顯不同的氣體、液體或微生物泄漏動態。通過這些方法制造的樣品通常是具有較大缺陷孔徑（大漏）的陽性對照樣品。

2.陽性對照樣品的標定

在對陽性對照樣品的泄漏孔徑進行標定前，應對陽性對照樣品的外觀進行目視檢查，要求除漏孔外，陽性對照樣品表面應無破損、裂紋、毛刺等瑕疵，確保內外無油污以及雜質,保持表面干燥，對于將已知孔徑的組件引入包裝系統等方法制備的陽性對照樣品，應保證外表面無細小顆粒或多余黏膠，所使用的密封膠處于干燥狀態。

陽性對照樣品的標定方法包括氣體流量法、顯微鏡測定法以及其他科學合理的標定方法。根據不同方法的原理，確定所標定的泄漏孔徑為等效孔徑或是表觀孔徑。在標定時，應注意所用儀器或部件均需要經過準確計量，且選擇合適的量程，若涉及轉換公式，應確保轉換公式的科學合理。每個陽性對照樣品均應進行標定，對于毛細管等外加組件，可通過均勻性評價后，選取部分樣品進行標定。

（1）氣體流量法

氣體流量法標定的泄漏孔徑為等效孔徑。氣體流量法的主要原理是利用真空泵或空壓機等設備制造陽性對照樣品漏孔兩端的壓力差或濃度差，使氣體從漏孔的進氣端向出口端流動，產生漏率。漏率的影響因素包括氣體類型、入口端壓力、出口端壓力以及氣體的溫度等。使用氣體流量法標定漏孔孔徑時要求溫度為（23±5）℃，標定過程中溫度波動不超過1℃；濕度不大于 85%RH；大氣壓力（80-106）kPa；標定設備周圍無熱源、震動等外界干擾。每個陽性對照樣品標定應不少于 3 次，根據氣體流量、入口端壓力、出口端壓力和溫度，計算微孔漏率、孔徑。在計算孔徑時，應充分考慮通過漏孔的氣體流動狀態，包括粘滯流、分子流、粘滯-分子流三種狀態，對待測陽性對照樣品的氣體流動狀態進行判定后，選擇合適、科學的轉換公式進行泄漏孔徑的計算。取 3 組數據的平均值作為最后的標定結果，并計算不確定度。除直接測定外，也可依次測定待測陽性對照樣品和標準漏孔樣品的漏率，標準漏孔樣品的漏孔孔徑應與待測陽性對照樣品漏孔孔徑相近，通過轉換計算待測陽性對照樣品的泄漏孔徑，并計算不確定度。每個陽性對照樣品的不確定度是由漏率產生的不確定度（如流量測量不確定度、氣流溫度測量不確定度、入口端壓力測量不確定度、出口端壓力測量不確定度或標準漏孔樣品的不確定度等）與穩定性引入的不確定度等綜合決定，對于部分標定的樣品，例如毛細管，不確定度還包括均勻性引入的不確定度。

（2）顯微鏡測定法

顯微鏡測定法標定的孔徑為表觀孔徑。測定時，應使用可以準確測量微米或納米級別長度的顯微鏡，且內置標尺要求經過準確計量。測定時，可在聚焦后直接測定孔徑。也可同時測定待測陽性對照樣品和標準漏孔樣品，通過轉換計算待測陽性對照樣品的泄漏孔徑，標準漏孔樣品的漏孔孔徑應與待測陽性對照樣品漏孔孔徑相近。應測量至少 3 個孔徑，取平均值，并計算不確定度。

3.陽性對照樣品的使用

（1）在對一種包裝系統進行密封性檢測和密封性檢測方法之間關聯性研究時，應選擇一系列不同孔徑的陽性對照樣品，且均為同一種方法制備與標定漏孔孔徑的陽性對照樣品，以保證不同漏孔孔徑之間的可比性，并在結果表示中予以說明。

（2）對于在包裝系統上引入外加組件制造的漏孔，如微滴管、毛細管、微孔片等方式制備的漏孔，由于液體流經這些外加組件受到許多因素的影響，如液體表面張力、液體黏度、表面接觸角、顆粒堵塞以及管壁和管端處理等，并且微生物的侵入更多地依賴于管內液體的存在，而不僅僅依賴于管徑提供的物理障礙或生長條件。在使用時，為盡可能模擬真實的泄漏，應避免使用長度較長、漏孔較大的組件，且確保外加組件不接觸包裝系統其他部分，以盡可能模擬真實泄漏。

（3）陽性對照樣品的漏孔位置不一樣，可能會產生不同的檢測結果，此時應根據檢測方法與藥品的特點，分別使用不同位置漏孔的陽性對照樣品進行方法建立與驗證，或根據包裝系統自身特點、安全風險選擇代表性位置漏孔進行驗證，以保證包裝系統不同泄漏方式均可被檢測。

（4）若檢測方法涉及大漏與微漏，則陽性對照樣品應分別滿足大漏閾值試驗要求和微漏閾值試驗要求。

（5）檢測儀器配置的微型流量計或儀器配制漏孔，經計量后，在打開狀態下產生的與已知泄漏孔徑的陽性對照樣品相當的泄漏量或者漏率，可等同視為陽性對照樣品，但僅可應用于方法的開發與部分驗證中。在系統適用性、靈敏度等驗證中，應使用根據本指導原則制備和標定的陽性對照樣品。

（6）陽性對照樣品應定期檢查，防止環境污染等因素引起孔徑的變化。當陽性對照樣品非本地制備時，應考慮運輸條件、環境溫度、濕度等對泄漏孔徑的影響，選擇合適的陽性對照樣品制備方式，并定期標定。

來源:CDE