生物制品注冊受理審查指南(第一部分 預防用生物制品)

本指南基于現(xiàn)行法律法規(guī)要求制定，對于指南中未涵蓋或未明確的受理事宜，申請人可與受理部門進行溝通。后續(xù)將根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)等文件要求適時更新。

一、適用范圍

預防用生物制品臨床試驗申請/上市許可申請。預防用生物制品是指為預防、控制疾病的發(fā)生、流行，用于人體免疫接種的疫苗類生物制品，包括免疫規(guī)劃疫苗和非免疫規(guī)劃疫苗。

二、受理部門

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。

三、資料基本要求

按照《藥品注冊管理辦法》及《生物制品注冊分類及申報資料要求》的規(guī)定，提供符合要求的申報資料。申報資料應(yīng)當根據(jù)現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》（以下簡稱 CTD）格式整理，目錄及項目編號不能改變，對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，項目編號和名稱也應(yīng)當保留，可在項下注明“不適用”并說明理由。

（一）申請表的整理

藥品注冊申請表、申報資料自查表、小型微型企業(yè)收費優(yōu)惠申請表（如適用）填寫應(yīng)當準確、完整、規(guī)范，不得手寫或涂改，并應(yīng)當符合填表說明的要求。依據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于藥品注冊網(wǎng)上申報的公告》的相2關(guān)要求，申請人應(yīng)當通過國家藥品監(jiān)督管理局政務(wù)服務(wù)門戶藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)填報申請表，并完成在線提交。申請表各頁數(shù)據(jù)核對碼必須一致。

（二）申報資料的整理

基于電子通用技術(shù)文檔（eCTD）的形式提交申報資料的，申請人應(yīng)當按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施藥品電子通用技術(shù)文檔申報的公告》的要求準備。基于電子申報資料的形式提交申報資料的，申請人應(yīng)當按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施藥品注冊申請電子申報的公告》《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》《國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于更新〈申報資料電子光盤技術(shù)要求〉等文件的通知》等要求，準備全套電子申報資料（按要求需提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫的，應(yīng)當同時包含臨床試驗數(shù)據(jù)庫資料），并對其中所有 PDF 文件使用申請人或注冊代理機構(gòu)的電子簽章。申請人按照《申報資料電子光盤技術(shù)要求》或《eCTD 技術(shù)規(guī)范》準備的藥品注冊電子申報資料，可通過網(wǎng)絡(luò)傳輸方式提交。

四、形式審查要點

（一）申報事項審查要點

1. 藥物臨床試驗終止后，擬繼續(xù)開展藥物臨床試驗的，應(yīng)當重新提出藥物臨床試驗申請。藥物臨床試驗申請自獲準之日起，三年內(nèi)未有受試者簽署知情同意書的，該藥物臨床試驗許可自行失效；仍需實施藥物臨床試驗的，應(yīng)當重新申請。

2. 疫苗上市許可申請審評期間，發(fā)生可能影響疫苗安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請人應(yīng)當撤回原注冊申請，補充研究后重新申報。申請人名稱變更、注冊地址名稱變更等不涉及技術(shù)審評內(nèi)容的，應(yīng)當及時書面告知藥品審評中心并提交相關(guān)證明性資料。

（二）溝通交流審查要點

1. 申請附條件批準的，申請人應(yīng)當就附條件批準上市的條件和上市后繼續(xù)完成的研究工作等與藥品審評中心溝通交流，經(jīng)溝通交流確認后提出藥品上市許可申請。

2. 申請優(yōu)先審評審批的，申請人在提出藥品上市許可申請前，應(yīng)當與藥品審評中心溝通交流，經(jīng)溝通交流確認后，在提出藥品上市許可申請的同時，向藥品審評中心提出優(yōu)先審評審批申請。

3. 溝通交流應(yīng)當符合《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》的規(guī)定。

4．已申請溝通交流的，應(yīng)當提交與該申請相關(guān)的溝通交流編號、溝通交流回復意見，并就回復意見進行逐項答復。

（三）申請表審查要點

1．藥品注冊申請表

按照藥品注冊申請表填表說明的要求規(guī)范填寫申請表，填報信息應(yīng)當與證明性文件中相應(yīng)內(nèi)容保持一致。

1.1 疫苗加快上市注冊程序：按照該申請實際情況勾選。經(jīng)溝通交流確認后，勾選“優(yōu)先審評審批程序”的，在提出疫苗上市許可申請的同時，按照優(yōu)先審評審批工作程序提出優(yōu)先審評審批申請；勾選“特別審批程序”的，應(yīng)當按照藥品特4別審批程序辦理。

1.2 申請事項：按照該申請實際申請事項填寫。申請臨床研究的，選擇“臨床試驗”；申請上市的，選擇“上市許可”。

1.3 疫苗注冊分類：按照《生物制品注冊分類及申報資料要求》預防用生物制品注冊分類要求明確注冊分類。

1.4 其他事項：符合小型微型企業(yè)條件的企業(yè)申請收費優(yōu)惠的，可選小微企業(yè)收費優(yōu)惠。

1.5 藥品通用名稱：應(yīng)當使用國家藥品標準或者藥品注冊標準收載的藥品通用名稱。通用名稱未列入國家藥品標準或者藥品注冊標準的，申請人在提出藥品上市許可申請時，應(yīng)當提交通用名稱證明文件，或同時提出通用名稱核準申請。

1.6 規(guī)格：應(yīng)當使用藥典規(guī)定的單位符號。每一規(guī)格填寫一份申請表，多個規(guī)格應(yīng)當分別填寫申請表。注射劑不同包裝形式/給藥裝置按照不同規(guī)格管理，如西林瓶和預充式注射器等。

1.7 同品種已被受理或同期申報的其他制劑及規(guī)格：填寫該品種已被受理或同期申報的制劑或不同規(guī)格品種的受理號及名稱。

1.8 原/輔料/包材來源：申報疫苗注冊時，應(yīng)當填寫所用的輔料、包材的相關(guān)信息，并應(yīng)當與所提交的證明文件/原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示平臺中登記的相應(yīng)內(nèi)容保持一致。

1.9 主要適應(yīng)癥或功能主治：簡略填寫主要作用與用途，應(yīng)當涵蓋申報資料中所申請的全部預防的疾病。

1.10 本次申請為：填寫申報品種相同申請事項本次屬于第幾次申報。簡要說明既往申報及審批情況，如申請人自行撤回或因資料不符合審批要求曾被國家藥品監(jiān)督管理局不予批準等情況。原申請審批結(jié)束后，方可再行申報。

1.11 歷次申請情況：若為完成臨床研究申請上市的，應(yīng)當同時填寫臨床申請受理號，以及臨床試驗登記號。

1.12 申請人及委托研究機構(gòu)所填報的信息應(yīng)當與證明性文件中相應(yīng)內(nèi)容保持一致，并指定其中一個申請機構(gòu)負責向國家繳納注冊費用。已經(jīng)填入的申請人各機構(gòu)均應(yīng)當由其法定代表人或接受其授權(quán)者（另需提供委托簽字授權(quán)書，授權(quán)書應(yīng)當加蓋公章（如有））在此簽名、加蓋機構(gòu)電子簽章。

2. 小型微型企業(yè)收費優(yōu)惠申請表如符合小微企業(yè)行政事業(yè)性收費優(yōu)惠政策，可提交小型微型企業(yè)收費優(yōu)惠申請表并提供如下信息：

2.1 基本信息：如企業(yè)名稱、聯(lián)系人、聯(lián)系電話等，應(yīng)當與藥品注冊申請表有關(guān)信息一致。

2.2 從業(yè)人員、上一納稅年度營業(yè)收入、企業(yè)資產(chǎn)總值等：申請人依實際情況填寫。

2.3 應(yīng)當由其法定代表人或接受其授權(quán)者（另需提供委托簽字授權(quán)書，授權(quán)書應(yīng)當加蓋公章（如有））在此簽名、加蓋機構(gòu)電子簽章。

（四）申報資料審查要點

國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的關(guān)于取消證明事項的公告6中規(guī)定的“改為內(nèi)部核查”的證明事項，按公告要求執(zhí)行。

1．產(chǎn)品相關(guān)證明性文件

1.1 藥用輔料及藥包材證明文件

1.1.1 藥用輔料及藥包材合法來源證明文件，包括供貨協(xié)議、發(fā)票等（適用于制劑未選用已登記原輔包情形）。

1.1.2 藥用輔料及藥包材授權(quán)使用書（適用于制劑選用已登記原輔包情形）。如為供應(yīng)商出具，需有藥用輔料和藥包材企業(yè)授權(quán)，并附授權(quán)書。

1.2 專利信息及證明文件

申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。應(yīng)當由申請人出具，并承諾對可能的侵權(quán)后果承擔全部責任。

1.3 對照藥來源證明文件（如適用）

1.4 商標信息及證明文件（如適用）申請使用商品名的，應(yīng)當提供商標注冊證。

1.5 藥物臨床試驗相關(guān)證明文件（適用于上市許可申請）《藥物臨床試驗批件》/臨床試驗通知書及補充申請批準通知書（如有）、臨床試驗用藥質(zhì)量標準及臨床試驗登記號等相關(guān)材料，并就《藥物臨床試驗批件》/臨床試驗通知書中意見進行逐項答復。

1.6 研究機構(gòu)資質(zhì)證明文件

非臨床研究安全性評價機構(gòu)應(yīng)當提供藥品監(jiān)督管理部門出具的符合《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱 GLP）的批準證明或檢查報告等證明性文件。臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當提供備案證明。

1.7 藥械組合產(chǎn)品相關(guān)證明文件

經(jīng)屬性界定確認屬于藥品或以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)當提交藥械組合產(chǎn)品的屬性界定結(jié)果通知書。

1.8 允許臨床試驗證明文件

境外未上市的疫苗，應(yīng)當提交境外藥品管理機構(gòu)出具的允許該疫苗臨床試驗證明文件（如有）或其他相應(yīng)證明文件、公證認證文書及中文譯文。

1.9 允許疫苗上市銷售證明文件

境外已上市的疫苗，應(yīng)當提交境外藥品管理機構(gòu)出具的允許該疫苗上市銷售證明文件、公證認證文書及中文譯文。審評審批過程中，如相關(guān)證明性文件超過有效期，申請人應(yīng)當及時向藥品審評中心遞交更新的證明性文件。申請人應(yīng)當同時承諾：審評審批期間，本文件載明的境外監(jiān)管狀態(tài)信息，如生產(chǎn)上市情況、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范合規(guī)情況等內(nèi)容發(fā)生變化的，及時如實告知監(jiān)管部門。

1.10 境外藥品管理機構(gòu)出具的允許藥品變更的證明文件、公證認證文書及中文譯文（如適用）

2．申請人/生產(chǎn)企業(yè)證明性文件

審評審批過程中，如相關(guān)證明性文件超過有效期，申請人應(yīng)當及時向藥品審評中心遞交更新的證明性文件。

2.1 申請人資質(zhì)證明文件

2.1.1 境內(nèi)申請人機構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等），含相應(yīng)疫苗生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁，8且對應(yīng)的分類碼應(yīng)當包含標識 A（適用于上市許可申請）。

2.1.2 境外申請人指定中國境內(nèi)的企業(yè)法人辦理相關(guān)疫苗注冊事項的，應(yīng)當提供授權(quán)委托文書、公證文書及中文譯文，以及注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照。上市許可申請時，如變更注冊代理機構(gòu)，還應(yīng)當提交境外申請人解除原委托代理注冊關(guān)系的文書、公證文書及中文譯文。

2.2 生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件

2.2.1 境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)機構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等），含相應(yīng)疫苗生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁，且對應(yīng)的分類碼應(yīng)當包含標識 A（適用于上市許可申請）。

2.2.2 境外藥品管理機構(gòu)出具的疫苗生產(chǎn)廠和包裝廠符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證認證文書及中文譯文（適用于境外生產(chǎn)藥品）。

2.2.3 申請臨床試驗的，應(yīng)當提供申請人出具的其臨床試驗用藥物在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的條件下制備的情況說明。

2.3 小微企業(yè)證明文件（如適用）：企業(yè)的工商營業(yè)執(zhí)照副本；上一年度企業(yè)所得稅納稅申報表（須經(jīng)稅務(wù)部門蓋章確認）或上一年度有效統(tǒng)計表（統(tǒng)計部門出具）。

2.4 對于關(guān)鍵原材料來源、佐劑來源、生產(chǎn)用毒種和生產(chǎn)用細胞基質(zhì)來源等證明文件，應(yīng)當在 3.2.S.2.3 予以提供。

2.5 疫苗臨床試驗主要負責機構(gòu)應(yīng)當提供三級醫(yī)療機構(gòu)或省級以上疾病預防控制機構(gòu)相關(guān)資質(zhì)證明文件。

3．其他申報資料

3.1 注冊分類及依據(jù)9

申請人應(yīng)當按照《生物制品注冊分類及申報資料要求》第一部分預防用生物制品的注冊分類要求明確注冊分類，并在模塊一說明函中說明分類依據(jù)。藥品注冊分類在提出上市申請時確定，審評過程中不因其他藥品在境內(nèi)外上市而變更。

3.2 藥學申報資料要求

根據(jù)疫苗的研發(fā)規(guī)律，在申報的不同階段，藥學研究，包括工藝和質(zhì)控是逐步遞進和完善的過程。不同疫苗也各有其藥學特點。如果申請人認為不必提交申報資料要求的某項或某些研究，應(yīng)當標明不適用，并提出充分依據(jù)。

3.2.1 種子批及細胞基質(zhì)

對于涉及病毒毒種的疫苗申報資料，應(yīng)當在 3.2.S.2.3 部分提交生產(chǎn)用毒種資料。在 3.2.S.2.3 提供生產(chǎn)用菌（毒）種種子批和生產(chǎn)用細胞基質(zhì)種子批中檢院或相關(guān)藥品監(jiān)管機構(gòu)認可的第三方檢定機構(gòu)復核檢定報告。

3.2.2 佐劑

佐劑相關(guān)研究資料提交至以下兩個部分：在 3.2.P 提供佐劑的概述；在 3.2.A.3 提交完整的藥學研究信息。

3.2.3 外源因子安全性評價

目標病毒滅活驗證資料在 3.2.S.2.5 工藝驗證部分提交。非目標病毒的去除/滅活驗證研究資料在 3.2.A.2 外源因子安全性評價部分提交。

3.2.4 多聯(lián)/多價疫苗：對于多價疫苗，各型組分生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制較為相似的，可在同一 3.2.5 章節(jié)中進行描述；差異較大的，可分別提供單獨的 3.2.S 章節(jié)。當產(chǎn)品含有多種組分（例如聯(lián)合疫苗，或附帶稀釋劑），可每個組分分別提供一個完整的原液和/或制劑章節(jié)。

3.2.5 區(qū)域性信息

3.2.5.1 工藝驗證

提供工藝驗證方案和報告。

3.2.5.2 批記錄

臨床試驗申請時，提供代表臨床試驗用樣品工藝的批生產(chǎn)、檢驗記錄；上市申請時，提供關(guān)鍵臨床代表性批次和至少連續(xù)三批擬上市規(guī)模驗證批的批生產(chǎn)、檢驗記錄；提供上述批次的檢驗報告。

3.2.5.3 分析方法驗證報告

提供分析方法驗證報告，包含典型圖譜。

3.2.5.4 穩(wěn)定性圖譜

提供穩(wěn)定性研究的典型圖譜。

3.2.5.5 可比性方案（如適用）

3.2.5.6 其他

3.3 非臨床資料要求

3.3.1 佐劑

對于佐劑，如有藥代、毒理學研究，按照 ICH M4 基本框架放在相應(yīng)部分提交；使用佐劑類型、添加佐劑必要性及11佐劑/抗原配比合理性、佐劑機制等研究內(nèi)容在 4.2.1.1 主要藥效學部分提交。

3.3.2 多聯(lián)/多價疫苗

多聯(lián)/多價疫苗抗原配比合理性、多價疫苗抗體交叉保護活性研究內(nèi)容在 4.2.1.1 主要藥效學部分提交。

3.4 臨床資料要求

3.4.1 境外申請人申請在境內(nèi)開展未成年人用疫苗臨床試驗的，應(yīng)當至少取得境外含目標人群的 I 期臨床試驗數(shù)據(jù)。為應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門認定急需的其他疫苗除外。

3.4.2 臨床研究報告應(yīng)當符合相關(guān)指導原則要求，臨床研究報告標題頁應(yīng)當提供藥品注冊申請人（簽字及蓋章）、主要或協(xié)調(diào)研究者（簽字）、負責或協(xié)調(diào)研究單位名稱、統(tǒng)計學負責人（簽字）和統(tǒng)計單位名稱及 ICH E3 要求的其它信息；臨床研究報告附錄 II 中應(yīng)當提供申辦方負責醫(yī)學專員簽名。臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件：應(yīng)當為 SAS XPORT 傳輸格式（即xpt 格式），隨全套電子申報資料一并遞交。

3.5 擬使用的藥品通用名稱，未列入國家藥品標準或者藥品注冊標準的，應(yīng)當在提出藥品上市許可申請時同時提出通用名稱核準申請，并提交通用名稱核準相關(guān)資料。

3.6 擬申報注冊的藥械組合產(chǎn)品，已有同類產(chǎn)品經(jīng)屬性界定為藥品的，按照藥品進行申報；尚未經(jīng)屬性界定的，申請人應(yīng)當在申報注冊前向國家藥品監(jiān)督管理局申請產(chǎn)品屬性界定。屬性界定為藥品為主的，按照《藥品注冊管理辦法》12規(guī)定的程序進行注冊，其中醫(yī)療器械部分參照醫(yī)療器械注冊申報資料要求提交，單獨準備光盤。

3.7 申請人撤回注冊申請后重新申報的，應(yīng)當對重新開展或者補充完善的相關(guān)情況進行詳細說明。

（五）其他提示

1．境外生產(chǎn)的疫苗所提交的境外藥品管理機構(gòu)出具的證明文件（包括允許疫苗上市銷售證明文件、符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文件以及允許藥品變更證明文件等），為符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式原件的，可不經(jīng)所在國公證機構(gòu)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認證。《取消外國公文書認證要求的公約》締約國出具的上述文件，只需辦理該國附加證明書，無需辦理該國和中國駐當?shù)厥诡I(lǐng)館的領(lǐng)事認證；但是，外交部公布的《取消外國公文書認證要求的公約》締約國名單注釋中注明不適用的除外。

2. 已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)疫苗轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應(yīng)當由境內(nèi)申請人按照預防用生物制品 3.3 類提出藥品上市注冊申請。申請人可參考《國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布〈已上市境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的藥品上市注冊申請申報資料要求（預防用生物制品）〉的通告》的要求提交申報資料。

3. 疫苗上市許可持有人應(yīng)當具備疫苗生產(chǎn)能力；超出疫苗生產(chǎn)能力確需委托生產(chǎn)的，應(yīng)當經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準。

五、受理審查決定

（一）受理

1．受理通知書：符合形式審查要求的，出具《受理通知書》。

2．繳費通知書：需要繳費的，出具《繳費通知書》。

（二）補正

申報資料不齊全或者不符合法定形式的，應(yīng)當一次告知申請人需要補正的全部內(nèi)容，出具《補正通知書》。

（三）不予受理

不符合要求的，出具《不予受理通知書》，并說明理由。

（四）受理流程圖

資料申報

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心簽收資料并進行形式審查（5 日）符合要求

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心出具《受理通知書》《繳費通知書》等不符合要求 出具《補正通知書》或《不予受理通知書》并說明理由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心技術(shù)審評

六、其他

其他未盡事宜，請參照《藥品注冊管理辦法》等現(xiàn)行的規(guī)定及技術(shù)指導原則等有關(guān)文件執(zhí)行。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 2020 年 7 月 3 日發(fā)布的《生物制品注冊受理審查指南（試行）》（2020 年第 11 號）同時廢止。

七、附件

1．預防用生物制品注冊申報資料自查表

2．參考目錄

來源：CDE

原文下載:生物制品注冊受理審查指南（試行）.pdf