一、概述

為支持預防用生物制品產業(yè)發(fā)展和結構優(yōu)化，提升生產工藝和質量水平，加強上市后的變更管理，促進 ICH Q12《藥品生命周期管理的技術和監(jiān)管考慮》在中國的實施，制定本指導原則。本指導原則旨在為藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）通過使用批準后變更管理方案（post approval change management protocol，PACMP）實施上市后藥學變更提供參考。

PACMP 是 ICH Q12 推薦的一種監(jiān)管工具，通過前瞻性評估上市后變更對產品質量、安全性、有效性的影響，明確變更實施的技術要求、驗證標準及風險控制策略，提升變更管理的可預測性、透明度及效率。經批準的方案是持有人與監(jiān)管部門之間就變更管理達成的一致意見，PACMP 涵蓋變更的具體內容、研究驗證計劃、可接受標準及變更管理類別等關鍵信息。通過 PACMP，推動持有人加強對預防用生物制品變更的全生命周期管理，促進產品生產工藝和質量的持續(xù)改進，持有人可基于風險評估結果申請降低變更管理類別和/或縮短審評周期，降低因產能擴大、工藝改進等變更導致的產品供給風險，同時減少常規(guī)、重復變更帶來的注冊申報負擔及審評資源的占用。在疾病大流行的情況下，PACMP 的應用有助于產品盡快實現(xiàn)大規(guī)模供應。

本指導原則適用于預防用生物制品，包括采用傳統(tǒng)或增強（如質量源于設計）方法開發(fā)的制品。基于質量源于設計（quality by design，QbD）原則開發(fā)的產品，有助于系統(tǒng)評估并控制擬定變更的潛在風險，更利于 PACMP 的使用。

健全的藥品質量體系（pharmaceutical quality system，PQS）、穩(wěn)健的風險控制策略、覆蓋全生命周期的變更控制體系以及持續(xù)的GMP 合規(guī)是 PACMP 實施的基礎。持有人應對上市后變更研究和風險評估承擔主體責任，建立完善的質量管理體系，具備良好的質量風險管理能力，對產品及生產工藝、質量控制有充分的理解，能夠評估和控制擬定變更相關的風險，變更實施應確保產品的安全性、有效性和質量可控性不低于變更前水平，不得引入額外風險。

PACMP 適用于計劃實施且既有數(shù)據支持其可行性的擬定變更。持有人可選擇性地采用 PACMP 實施預防用生物制品全生命周期內的變更管理，應結合變更程度、產品組分及生產工藝的復雜性、變更后研究結果的可預測性等，確定是否采用 PACMP 實施變更管理。某些情況下，例如，產品組分多、關鍵質量屬性波動大、在結合先驗知識以及產品整體質量控制策略基礎上可比性變更研究方案的擬定仍存在困難等情形，應綜合評估采用 PACMP 的適用性。

PACMP 的使用不改變上市后變更事項的技術要求，應同時遵循我國疫苗現(xiàn)有變更相關的技術指導原則，在滿足相關要求時，可對變更類別做相應調整。變更涉及的注冊檢驗及注冊核查仍基于風險綜合判定。涉及檢查、檢驗、證明性文件更新（如更新注冊標準、更新制造與檢定規(guī)程等）等工作流程調整的，需符合相關監(jiān)管規(guī)定。如需開展注冊檢驗或注冊核查，持有人可在 PACMP 申報過程中，就具體事宜與監(jiān)管機構溝通確認。

近年來，由于預防用生物制品的快速發(fā)展，持有人對已上市產品變更的 PACMP 全球同步遞交、同步審核的訴求不斷提升。根據變更復雜情況，必要時持有人對 PACMP 的方案及實施與監(jiān)管機構進行溝通交流。

二、PACMP 的申請

PACMP 的申請流程通常包括兩個步驟：方案提交和方案實施。

步驟 1.方案提交

持有人需向監(jiān)管機構提交 PACMP 方案，方案應涵蓋擬定變更的具體內容、變更依據、風險管理措施、評估變更影響的擬定研究及可接受標準、擬定的變更管理類別（含降級依據），以及其他支持性信息。方案需經監(jiān)管機構技術審評，確認其科學性、合理性及風險可控性后予以批準。

步驟 2.方案實施

方案批準后，持有人應按照 PACMP 的要求開展研究驗證工作。實施過程中，如果研究驗證結果符合方案規(guī)定的可接受標準，且滿足方案中約定的其他條件，應按照已批準的變更管理類別，向監(jiān)管機構提交研究結果及相關數(shù)據。

PACMP 可以在藥品上市申請階段與注冊申請同步提交，也可以在上市后以補充申請形式單獨提交。對于采用通用技術文檔（common technical document, CTD）格式申報的產品，建議在 CTD 模塊 3.2.R中提交 PACMP，并在申請表中注明，或根據 ICH M4Q(R2)的進展選擇合適的模塊提交。

一個 PACMP 可以覆蓋單個產品的一項或多項變更。實施多項變更時，應關注變更的累積影響和相互關聯(lián)性，并說明將其納入同一PACMP 的合理性。PACMP 可設計為重復使用（如用于產品生命周期內同一類型變更的多次實施），此類 PACMP 需明確變更的通用原則，并承諾每次變更的實施符合 PACMP 的要求。經評估后一個產品的 PACMP 中的變更管理策略可能適用于多個產品的相同變更事項（如，多個產品的濾膜變更、相同佐劑組分變更或共有的單個抗原組分變更等），每個產品應分別提交 PACMP。

三、PACMP 可比性研究方案申請的資料要求

PACMP 應包含實施擬定變更的全面詳細計劃，具體資料應涵蓋但不限于以下內容：

（一）產品概述

對于以補充申請方式提交的 PACMP，應對產品基本信息及變更情況進行概述，關注既往申報歷史及既往批件遺留問題的完成情況、持有人內部質量體系的穩(wěn)健性等。

（二）擬定藥學變更的內容和理由

詳細描述擬定變更的具體內容和實施理由，建議通過表格等直觀方式清晰呈現(xiàn)變更前后的差異。需說明擬定變更應有明確的未來需求，并提供合理的變更實施計劃。

（三）支持性信息

需提供充分的支持性信息，以證明持有人基于產品特性、生產工藝、風險點及控制策略的全面理解，具備實施變更的能力。具體包括：

1、申請人的質量體系應符合《藥品生產質量管理規(guī)范》、《藥品生產監(jiān)督管理辦法》和 ICH 等有關要求，應建立完善的變更控制系統(tǒng)，具備良好的質量風險管理能力。如適用，建議說明藥品生產企業(yè)的近 3 年 GMP 和國內外監(jiān)管機構檢查情況（如是否接受過國內外監(jiān)管機構檢查或注冊核查，是否存在檢查/核查不通過、抽樣樣品檢驗不合格等問題）、批簽發(fā)情況（是否存在不合格、是否啟動有因核查等），并提供相應證明性材料。

2、需識別擬定變更對產品安全性、有效性、質量可控性的潛在影響，同時應包括如何管控這些風險的詳細策略。風險評估的范圍應與擬定變更類別相適應。若擬定同時實施多項變更，或在產品生命周期內重復實施某一特定類型的變更，需額外分析變更的累積影響、變更間關聯(lián)性，以及納入同一 PACMP 的合理性。

3、在 PACMP 中描述支持變更的商業(yè)化生產批次信息，如提供用于支持擬定變更的批次信息（批號、批量、生產場地、生產工藝以及預期用途進行描述），應關注研究批次的代表性。匯總生產過程中工藝運行、產品放行及穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)的超標（out of specification， OOS）、超趨勢（out of trend，OOT）情況、原因及相關控制措施。提供當前實施的產品控制策略及質量標準。

4、需提供從相同或類似產品的既往經驗中獲得的，涉及開發(fā)、生產、特性鑒定、批放行、穩(wěn)定性等方面的支持性數(shù)據及先驗知識，證明變更的風險可通過現(xiàn)有經驗有效控制。提供開發(fā)批次及變更后研發(fā)批次（如有）的相關信息（批號、批量、生產場地、生產工藝以及預期用途進行描述）。

5、需評估已批準控制策略對變更前后產品的適用性，若現(xiàn)有控制策略無法覆蓋變更風險，可對現(xiàn)有控制策略進行相應調整，并提供相關說明。

6、其他支持性信息。

（四）擬定變更的研究方案

應包含為證明變更未對產品安全性、有效性、質量可控性產生不良影響而開展的研究驗證計劃及對應的可接受標準。具體包括：

1.變更研究/驗證方案

需結合擬變更事項提供支持變更的研究/驗證方案，明確驗證內容及標準。擬定的工藝研究/驗證方案應與變更的范圍及風險程度相適應。方案描述的詳細程度，取決于變更的復雜性以及與產品質量變更有關的具體風險。研究/驗證通常在商業(yè)化規(guī)模下開展，若采用非商業(yè)化規(guī)模，需論證潛在的放大效應或非商業(yè)化規(guī)模的代表性。

2.基于風險評估的質量可比性研究

應提供充分的信息證明已獲得足夠的產品和工藝的先驗知識以評估未來將要實施變更的風險。一般來說，變更越復雜，越需要對產品/工藝有更深入的理解。持有人應結合變更事項、產品開發(fā)和/或生產經驗中獲得的產品及工藝知識、控制策略，確定可比性研究的策略和范圍。若擬定同時實施多項變更，或在產品生命周期內重復實施某一特定類型的變更，需額外說明變更對產品質量潛在的累積影響或對不同產品潛在影響的差異。

可比性研究方案應符合《已上市生物制品藥學變更研究技術指南（試行）》、《已上市疫苗藥學變更研究技術指導原則（試行）》等文件中相應變更的技術要求。需基于風險評估結果確定可能受擬定變更影響的物料（包括起始原材料、中間產物、原液、關鍵輔料、給藥裝置等）及產品，明確研究樣品。通常應采用商業(yè)化生產規(guī)模的樣品，需提供預計的批次數(shù)量、生產批量、生產場地及擬使用的生產工藝。需對變更前后質量屬性可比性進行科學論證（如研究分析項目、檢測方法等），確定需要開展的常規(guī)放行質量控制（如質量標準、工藝過程控制、持續(xù)穩(wěn)定性考察等）和擴展表征研究（如結構確證、雜質譜對比研究、穩(wěn)定性對比研究等），以全面評估擬定變更的潛在影響。需制定各項研究及指標的驗收標準，確保變更后產品質量不低于變更前水平。

PACMP 的使用不改變擬定上市后變更的可比性研究策略。應基于變更的風險程度，結合先驗經驗等綜合分析開展非臨床橋接研究的必要性。

3.分析方法說明

應合理設計取樣策略，使用合理的分析方法及統(tǒng)計方法，對產品質量進行全面、科學、有效的評估。需提供常規(guī)放行質量控制及額外表征研究所用分析方法的詳細信息，必要時應開展方法學研究，證明分析方法的準確性和適用性，以確保其能夠準確評估擬定變更對產品質量的影響。

4.可接受標準制定

應為常規(guī)質量控制及額外表征指標制定預期結果的驗收標準，并闡述其適用性。研究方案描述的詳細程度，取決于變更的復雜性以及與產品質量變更有關的具體風險。應明確擬用于制定可接受標準的變更前批次信息，以及用于可比性研究的變更后批次來源及數(shù)量。建議基于可接受標準進行統(tǒng)計學分析（如趨勢數(shù)據分析、變異性分析等），需明確所采用的統(tǒng)計學方法，確保變更后產品質量不低于變更前水平。

5.風險評估及控制策略

需識別變更實施過程中的潛在風險，并制定對應的控制策略。綜合考慮變更范圍及其對產品質量的潛在影響，擬定合理的控制策略，并說明若風險未得到有效控制，應實施的額外措施。

6.變更實施更新承諾

需承諾在變更實施過程中，及時更新批準的研究方案內容（包括偏差報告及分析、穩(wěn)定性研究數(shù)據等），確保監(jiān)管機構及時了解變更實施進展。

7.持續(xù)確認計劃（如適用）

如適用，承諾將在質量管理體系下進行持續(xù)驗證，以繼續(xù)評價和確保變更對產品質量無不良影響。如果實施變更后需要監(jiān)測對產品質量的影響，則應提供質量風險管理措施總結，以支持擬定的 PACMP。

8.其他支持性信息

（五）擬定的變更管理類別

持有人需明確擬定變更在現(xiàn)有的法規(guī)或變更指導原則下的變更管理分類，以及通過 PACMP 擬定的降級后變更管理類別。若 PACMP涉及多個變更事項，建議為每一項變更擬定合適的變更類別及申報路徑（即年度報告、備案、補充申請），提供擬定變更類別及擬定依據。變更類別的調整僅涉及變更類別的管理，變更研究的技術要求原則上保持不變。監(jiān)管機構將根據變更的風險、持有人風險管理能力等因素，決定是否同意變更類別降低的申請。在某些情況下，由于產品或變更的復雜性可能導致風險評估的不確定性較高，監(jiān)管機構可能會建議通過常規(guī)補充申請進行變更，而不采用 PACMP 形式進行變更申報。

（六）其他信息

1、建議說明 PACMP 為一次性變更或產品生命周期中重復實施的同類型變更。對于重復實施的 PACMP，需承諾確保累積變更不會導致產品質量漂移。

2、需在 PACMP 中承諾，只有當擬定變更的實際研究結果符合PACMP 規(guī)定的可接受標準，方可按照擬定的變更管理類別交給監(jiān)管部門以供審查。

3、變更實施計劃。

四、已批準 PACMP 的修訂

原則上，修訂已批準的 PACMP 需通過補充申請程序申報。若修訂內容明確不增加產品質量、安全性和有效性風險，可通過溝通交流與監(jiān)管機構確認，具體包括但不限于以下情形：

1、文字性調整：僅涉及表述優(yōu)化、格式規(guī)范等非實質性內容變更；

2、限度收緊：非安全性原因收緊可接受限度，且收緊后的標準對產品質量的保證程度不低于原標準；

3、控制強化：非安全性原因增加檢測方法或控制措施（如新增中間過程檢驗、優(yōu)化工藝參數(shù)監(jiān)控），且新增措施對產品質量的控制水平不低于原要求。

五、按照已批準的 PACMP 提交變更結果

在按照已批準 PACMP 實施擬定的研究驗證工作前，持有人應對PACMP 中的風險評估進行回顧，并將其與當前對產品特性及生產工藝的理解進行對比，以確保與擬定變更相關的風險評估結果仍然有效。若回顧發(fā)現(xiàn)與擬定變更相關的風險明顯增加，則先前批準的變更管理類別不再適用，持有人應遵循現(xiàn)有法規(guī)和指導原則進行變更管理，或重新提交 PACMP 申請。

當已批準的 PACMP 中擬定的研究驗證工作都已經完成，且研究結果達到可接受標準，持有人應按照已批準的 PACMP 變更管理類別，將研究數(shù)據提交給監(jiān)管機構，供監(jiān)管機構審查。向監(jiān)管機構提交的資料應完整、規(guī)范、可追溯，具體包括但不限于以下內容：

1、提供包含該 PACMP 的上市申請或補充申請的批準證明性文件，以及 PACMP 的歷次修訂情況（如適用）。

2、聲明研究驗證結果已滿足 PACMP 中約定的所有可接受標準。

3、提供證明材料，以支持變更實施的合規(guī)性（如適用）。

4、提供擬定變更方案的詳細實施信息、研究驗證數(shù)據及對比研究結果，并對數(shù)據進行分析說明。

5、根據研究驗證結果，更新 PACMP 中的風險評估及對應的控制措施；若風險評估無變化，需提交風險評估無變化聲明。

6、總結在實施過程中與已獲批方案的任何微小偏離（deviations）以及對偏離的論證，分析是否影響變更實施。

7、匯總變更的基本信息、研究驗證結果、風險控制措施、實施計劃等，形成簡潔清晰的總結報告。

六、不適合 PACMP 提交和申報的情形

原則上，涉及高風險、風險不確定或可能導致產品質量不可接受的變更，不適合通過 PACMP 實施。包括但不限于以下情形：

1、未明確變更的具體內容、范圍或實施路徑，導致監(jiān)管機構無法評估風險。例如申請優(yōu)化生產工藝，但未明確具體調整的工藝參數(shù)，或未說明原輔料變更細節(jié)。

2、變更對產品質量的影響無法通過現(xiàn)有研究方法充分預測或驗證。例如疫苗的復雜工藝變更，變更對產品質量的影響無法通過前瞻性研究完全表征，需通過長期商業(yè)化生產數(shù)據積累或真實世界數(shù)據積累才能充分評估的。

3、需要非臨床或臨床研究的安全性、有效性支持性數(shù)據來評價變更影響的藥學變更。

4、藥學變更導致需要修改說明書中安全性或有效性信息的情形。

5、其他高風險且不具有預測性或前瞻性的變更。

七、PACMP 不被批準的情形

技術審評中，若發(fā)現(xiàn) PACMP 方案存在影響產品安全性、有效性、質量可控性的缺陷，將不予批準。具體包括但不限于以下情形：

1、內部質量體系有缺陷、變更管理能力不足、風險管理能力不足等，不具備實施 ICH Q12 要求的條件。

2、擬定變更的風險評估不充分，或已有數(shù)據提示變更很可能會對產品質量產生不良影響。

3、未詳細說明變更的具體內容、范圍，或未明確擬開展的檢驗/研究項目（包括擬定的分析方法）及可接受標準，導致監(jiān)管機構無法評估風險。

4、擬定的檢驗/研究方案或可接受標準不符合法規(guī)要求或科學邏輯，無法有效判斷變更對產品質量的影響。

5、變更需通過非臨床或臨床研究驗證安全性、有效性。

6、提供的數(shù)據或資料不完整，無法充分證明變更不會對產品質量產生不良影響。

7、其他較大風險的情形。

八、PACMP的廢止

單次使用的 PACMP 有效期最長不超過 5 年；重復使用的 PACMP，其首次變更實施應在批準后 5 年內完成。當出現(xiàn)以下情況，因相關變更風險增加導致已批準 PACMP 不再適用的，應予以廢止：

1、未按照已批準的 PACMP 方案實施變更研究；

2、研究驗證結果未達到 PACMP 設定的可接受標準；

3、變更相關風險發(fā)生非預期升高，原 PACMP 的風險控制措施無法有效覆蓋；

4、研究過程中出現(xiàn)影響產品質量的非預期結果，導致無法繼續(xù)采用原 PACMP 實施變更；

5、注冊檢驗或注冊核查不合格（如適用）；

6、在實施已批準 PACMP 的擬定變更前，持有人在 GMP 執(zhí)行、質量體系等方面出現(xiàn)重大缺陷，導致執(zhí)行 PACMP 的前提條件不具備；

7、其他存在較大風險的情形。

出現(xiàn)上述情況時，變更研究方案或降級申報變更類別的批準信息視為無效。持有人應按照變更相關注冊管理規(guī)定重新申報，并通過備案程序廢止已批準的 PACMP。

九、參考文獻

1. ICH Q12 ： Techinical And Regulatory Considerations For Pharmaceutical Product Lifecycle Management

2. NMPA：《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》

3. NMPA：《已上市疫苗藥學變更研究技術指導原則（試行）》

4. ICH Q8（R2）：Pharmaceutical Development

5. ICH Q9：Quality Risk Management

6. ICH Q10：Pharmaceutical Quality System

7. ICH Q11 ： Development And Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities And Biotechnological/Biological Entities)

8. FDA ： Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA,ANDA, or BLA

9. EMA：Questions and answers on post approval change management protocols

來源：CDE

原文下載：《預防用生物制品批準后藥學變更管理方案技術指導原則（征求意見稿）》.pdf