本原則用于指導(dǎo)化學(xué)合成的原料藥及其制劑的雜質(zhì)分析，并供藥品研究、生產(chǎn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草和修訂參考。本原則不涵蓋生物/生物技術(shù)制品、肽、寡聚核苷酸、放射性藥品、發(fā)酵產(chǎn)品與其半合成產(chǎn)品、中藥和來源于動(dòng)植物的粗制品。

雜質(zhì)是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，可影響產(chǎn)品的安全性和有效性。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)系指在按照經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準(zhǔn)的工藝和原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝或原料帶入的雜質(zhì)，或在貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì),不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新雜質(zhì)，也不包括摻入或污染的外來物質(zhì)，若藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料引入新的雜質(zhì),則需要對(duì)原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并依法向藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)批準(zhǔn)。藥品中不得摻入其組分以外的物質(zhì)或污染藥品。對(duì)于假藥和劣藥,必要時(shí)應(yīng)根據(jù)具體情況，采用合適的且經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法予以檢測(cè),

1.雜質(zhì)的分類

藥品雜質(zhì)通常分為:有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑，有機(jī)雜質(zhì)可在藥品的生產(chǎn)或貯存中引入，也可由藥物與輔料或包裝結(jié)構(gòu)的相互作用產(chǎn)生，這些雜質(zhì)可能是已鑒定或者未鑒定的、揮發(fā)性的或非揮發(fā)性的,包括起始物、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物、試劑、配位體和催化劑;其中化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性成分類似或具淵源關(guān)系的有機(jī)雜質(zhì)，通常稱為有關(guān)物質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)可能來源于生產(chǎn)過程,如反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、元素雜質(zhì)、無機(jī)鹽和其他物質(zhì)(例如:過濾介質(zhì)，活性炭等)，一般是已知和確定的。藥品中的殘留溶劑系指原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及制劑制備過程中使用的，但在工藝操作過程中未能完全去除的有機(jī)溶劑，一般具有已知的毒性。

由于雜質(zhì)的種類較多，所以，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢査項(xiàng)下雜質(zhì)的項(xiàng)目名稱，應(yīng)根據(jù)國(guó)家藥典委員會(huì)編寫的《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》的要求進(jìn)行規(guī)范。

如有機(jī)雜質(zhì)的項(xiàng)目名稱可參考下列原則選用。

(1)檢查對(duì)象明確為某一物質(zhì)時(shí),以該雜質(zhì)的化學(xué)名作為檢查項(xiàng)目名稱,如磷酸可待因中的"嗎啡”,氣貝丁醋中的"對(duì)氣酚"，鹽酸苯海素中的”哌啶苯丙酮”,鹽酸林可毒素中的"林可毒素B”和胰蛋白酶中的"靡蛋白酶"等。如果該雜質(zhì)的化學(xué)名太長(zhǎng),又無通用的簡(jiǎn)稱，可參考螺內(nèi)酯項(xiàng)下的"巰基化合物”、腎上腺素中的"酮體”、鹽酸地芬尼多中的"烯化合物"等，選用相宜的名稱。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中應(yīng)寫明已明確雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式.

(2)檢查對(duì)象不能明確為某一單一物質(zhì),而又僅知為某一類物質(zhì)時(shí),則其檢查項(xiàng)目名稱可采用"其他甾體"其他生物堿”"其他氨基酸”還原糖”"脂肪酸"“芳香第一胺"等。

(3)未知雜質(zhì),可根據(jù)雜質(zhì)性質(zhì)選用檢查項(xiàng)目名稱,如"雜質(zhì)吸光度""易氧化物""易炭化物""不揮發(fā)物""揮發(fā)性雜質(zhì)"等。

2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的確定

新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)，應(yīng)按我國(guó)新藥申報(bào)有關(guān)要求和ICH新原料藥中的雜質(zhì)(O3A)和新制劑中的雜質(zhì)(Q38)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，必要時(shí)對(duì)雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。新藥研制部門對(duì)在合成、純化和貯存中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應(yīng)采用有效的分離分析方法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于表觀含量在表1鑒定閾值及以上的單個(gè)雜質(zhì)和在鑒定閾值以下但具強(qiáng)烈生物作用的單個(gè)雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結(jié)構(gòu)。對(duì)在藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進(jìn)行研究。新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察檢出的以及在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并需制定相應(yīng)的檢查限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外,原料藥中已控制的雜質(zhì),制劑中一般不再控制，原料藥和制劑中的無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項(xiàng)目，但對(duì)于毒性無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其檢查項(xiàng)。藥品雜質(zhì)的報(bào)告、鑒定和確證閾值參照ICH新原料藥中的雜質(zhì)(Q3A)和新制劑中的雜質(zhì)(Q38)指導(dǎo)原則(表1)。若制定的閾值高于表1閾值,則需進(jìn)行科學(xué)評(píng)估;若雜質(zhì)的毒性很大，應(yīng)制定更低閾值。

在仿制藥的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)譜與其原研藥不同或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，需增加新的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目時(shí)，也應(yīng)按上述方法進(jìn)行研究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)藥品監(jiān)督管理部門審批。

多組分藥物中共存的異構(gòu)體一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，必要時(shí),在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用與申報(bào)注冊(cè)時(shí)的原料藥一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)具有毒性時(shí)，應(yīng)作為毒性雜質(zhì)進(jìn)行檢查。而在單一對(duì)映異構(gòu)體藥品中，可能共存的其他對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。

藥品多晶型雜質(zhì)，應(yīng)參照本藥典藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則(指導(dǎo)原則9015)，確定檢查項(xiàng)目。具有遺傳毒性的雜質(zhì)(又稱基因毒性雜質(zhì))，應(yīng)參照[CH評(píng)估和控制藥品中DNA反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以降低潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)原則(M7)進(jìn)行研究，并確定檢查項(xiàng)目，

無機(jī)雜質(zhì)參照ICH元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則(O3D)進(jìn)行研究，并確定檢查項(xiàng)目，

a取限度低者報(bào)告閾值(reporting threshold):超出此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。鑒定國(guó)值(identifcationthreshold):超出此國(guó)值的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析,確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。確證國(guó)值(qualification threshold):超出此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)基于其生物安全性評(píng)估數(shù)據(jù)，確定控制限度。TDI:藥品雜質(zhì)的每日總攝入量(total daily intake)。

殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝中所用有機(jī)溶劑及其殘留情況，參照本藥典殘留溶劑測(cè)定法(通則0861)和ICH殘留溶劑指導(dǎo)原則(Q3C)，確定檢查項(xiàng).

3.雜質(zhì)檢查分析方法

雜質(zhì)檢查應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，用于雜質(zhì)檢測(cè)和定星測(cè)定的分析方法須按照本藥典分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則(指導(dǎo)原則9101)和ICH指導(dǎo)原則(Q2)進(jìn)行驗(yàn)證，尤為重要的是，應(yīng)能證明分析方法具有檢測(cè)雜質(zhì)的專屬性

研究時(shí)，應(yīng)采用幾種不同的分離分析方法或不同檢測(cè)條件以便比對(duì)結(jié)果，選擇較佳的方法作為列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法。雜質(zhì)檢查分析方法的建立應(yīng)考慮普遍適用性，所用的儀器和實(shí)驗(yàn)材料應(yīng)容易獲得。對(duì)于特殊實(shí)驗(yàn)材料，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中寫明。在雜質(zhì)分析的研究階段，將可能存在的雜質(zhì)、強(qiáng)制降解產(chǎn)物，分別或加入主成分中，配制供試溶液進(jìn)行色譜分析，優(yōu)化色譜條件，確定適用性要求，保證方法專屬、靈敏。

雜質(zhì)研究中，應(yīng)進(jìn)行雜質(zhì)的分離純化制備或合成制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究用。對(duì)確實(shí)無法獲得的雜質(zhì)，研制部門在藥品質(zhì)量研究資料和藥品質(zhì)是標(biāo)準(zhǔn)起草說明中應(yīng)寫明理由。

在采用現(xiàn)代色譜技術(shù)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分高分析的情況下，對(duì)特定雜質(zhì)中的已知雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)，應(yīng)使用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行定位;如無法獲得雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)可用相對(duì)保留值進(jìn)行定位，雜質(zhì)含量可按照色譜法等測(cè)定

對(duì)于對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的檢測(cè)多采用手性色潛法或其他立體選擇性方法，應(yīng)用最為廣泛的是手性高效液相色譜法，對(duì)于對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證，立體選擇性是實(shí)驗(yàn)考察的重點(diǎn)。當(dāng)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的出峰順字在前，母體藥品在后，則有利于兩者的分高和提高檢測(cè)靈敏度。由于手性色譜法不能直接反映手性藥品的光學(xué)活性，需要與旋光應(yīng)或比旋度測(cè)定相互補(bǔ)充，以有效控制手性藥品的質(zhì)量。對(duì)消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)亦可以設(shè)旋光度檢查項(xiàng)目

由于采用色譜法進(jìn)行雜質(zhì)喂度檢查時(shí)，受色譜參數(shù)設(shè)置值的影響較大，有關(guān)操作注意事項(xiàng)應(yīng)在起草說明中寫明，必要時(shí),可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以規(guī)定。

4.雜質(zhì)的限度

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)毒性雜質(zhì)和毒性殘留有機(jī)溶劑應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定限虛。雜質(zhì)限度的制訂可參考本藥典和ICH相關(guān)指導(dǎo)原則的要求,考慮如下因素:雜質(zhì)及含定限量雜質(zhì)藥品的毒理學(xué)和藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)，原料藥的來源,給藥途徑,每日劑量,給藥人群,治療周期等。原料藥和制劑質(zhì)是標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括如下。

(1)每種特定的已鑒定雜質(zhì)

(2)每種特定的未鑒定雜質(zhì)。

(3)任何不超過鑒定國(guó)值的非特定雜質(zhì)

(4)雜質(zhì)總量(所有超過報(bào)告聞值的特定和非特定雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的總和)。

藥品雜質(zhì)鑒走與質(zhì)控的決策樹如下。

來源：藥典委