5300藥品包裝用塑料容器及組件

1 范圍

本通則規定了直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱藥包材）系統中塑料容器及組件的生產、使用及質量控制的基本要求。

不與藥品直接接觸但對藥品有額外保護功能的塑料組件可參照本通則執行。

2 規范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成必不可少的條款，其最新版本（包括所有增補版、勘誤表等形式）適用于本通則。

通則5001 藥品包裝材料和容器通則（起草中）

通則5301 注射液用塑料容器及組件通則（已公示）

通則5302 滴眼劑用塑料瓶及組件通則（已公示）

通則5303 外用液體藥用塑料瓶及組件通則（已公示）

通則5304 外用軟膏劑用塑料復合管及組件通則（已公示）

通則5305 口服液體藥用塑料瓶及組件通則（已公示）

通則5306 口服固體藥用塑料瓶及組件通則（已公示）

通則5307 口服固體藥用復合膜及袋通則（已公示）

通則5308 口服固體藥用硬片通則（已公示）

通則5309 口服液體藥用復合膜及袋通則（已公示）

通則5310 中藥丸劑用塑料球殼通則（已公示）

通則4002 包裝材料紅外光譜測定法（《中國藥典》已收載）

通則4012 藥包材密度測定法（《中國藥典》已收載）

通則4204 藥包材溶出物測定法（已公示）

通則4214 藥包材元素雜質測定法（已公示）

指導原則9251 細菌內毒素檢查法應用指導原則（藥包材修訂內容見起草說明）

指導原則9650 藥品包裝系統密封性指導原則（已上網征求意見）

指導原則9651 藥包材生物學評價與試驗選擇指導原則（已公示）

指導原則9652 藥包材檢驗規則指導原則（已上網征求意見）

指導原則9653 藥包材微生物檢測指導原則（已上網征求意見）

ICH Q3D 元素雜質指導原則

3 術語和定義

3.1塑料(Plastic)

可塑性高分子材料的簡稱。以高分子量的合成樹脂為主要組分，加入適當添加劑，如增塑劑、穩定劑、阻燃劑、潤滑劑、著色劑等，經加工成型的塑性材料或固化交聯形成的材料。

3.2粒料（Pellet）

廣義上是加工塑料制品的原料，由高分子聚合物（樹脂）制成的顆粒狀化合物。通常受熱后有軟化或熔融溫度范圍。具有唯一性編號如牌號，明確的適用范圍，一定的分子量范圍、熔融指數等。

3.3塑料組件(Plastic Component)

指藥品包裝系統中任何一個塑料組成部分，如通過塑化工藝制成一定形制的組件，如蓋、接口等；擠出、壓延工藝制成一定厚度的薄片（膜），如硬片、薄膜等；通過復合或共擠工藝制成的薄片（膜），如復合硬片、復合膜、封口墊片、共擠膜等。

3.4塑料容器(Plastic Container)

使用粒料（可添加各種添加劑），經塑化工藝制成一定形制的容器或上述塑料組件通過二次加工形成容器，用于容納盛裝藥品，如塑料瓶、塑料袋、泡罩等。

3.5包裝系統(Packaging System)

容納和保護藥品的所有包裝容器、組件的總和。對制劑有充分的保護功能；具有良好的藥物相容性；容器及組件材料必須安全，若有其他功能，形成包裝系統后能保證其設計的正常使用要求和功能。

3.6典型樣品（Type Sample）

原始配方及工藝下穩定生產的產品。

4 分類

4.1按材質分類：常用的藥品包裝用塑料容器及組件使用的材質有聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚碳酸酯（PC）、環狀聚烯烴（COC、COP等）、聚氯乙烯（PVC）、聚偏二氯乙烯（PVDC）、聚（乙烯-醋酸乙烯酯）（EVA）、聚酰胺（尼龍PA）等；以及由上述材料等通過復合方式形成的復合材料。

4.2按包裝藥品給藥途徑分類：分為吸入制劑用塑料容器及組件、注射劑用塑料容器及組件、局部用（眼用制劑、耳用制劑、鼻用制劑等）塑料容器及組件、口服制劑用塑料容器及組件等。

4.3 按包裝藥品劑量分類：所裝藥品為單次使用量的為單劑量包裝系統，單次以上使用量的為多劑量包裝系統。

5要求

5.1生產要求

5.1.1 藥品包裝用的塑料容器及組件產品，應按照相關生產質量規范開展生產。

5.1.2 選擇塑料粒料時需評價粒料、添加劑的安全風險，如添加劑種類及最大使用量、單體殘留量、金屬殘留量和相關可提取物檢測結果。對復合材料粘合劑種類、溶劑的種類及殘留量進行控制。

5.2使用要求

5.2.1 藥品選擇的塑料容器及組件應與所包裝的藥品具有良好的藥物相容性，不得影響藥品質量安全有效。

5.2.2 使用塑料包裝容器及組件時需根據所包裝藥品的質量要求，結合不同材質、加工工藝、材料厚度及包裝規格、有效期等對阻隔性能進行考察，根據藥品質量要求評價其阻隔性能是否滿足藥品需求。

5.2.3 應關注工藝對材料的影響，設立檢測項目和限度要求，如化學滅菌時應控制滅菌劑、降解物（如氯乙醇）殘留等。

5.2.4 塑料容器及組件組合時或與其他材料組件配套使用時，應具有良好的配合性能，不得影響包裝系統的密封性，需要時根據藥品風險評估，按照藥品包裝系統密封性指導原則（指導原則9650）選擇適宜的方法開展評價。對某些在不同溫度下遇熱易軟化，過冷易脆化，在某些制劑配方中溶媒作用下會發生溶脹、易于變形的塑料容器，應根據預期用途和存儲條件，在使用時關注材料變化對密封性等的影響。

5.2.5 不同材質及用途的藥品包裝用塑料容器及組件應按照藥包材生物學評價與試驗選擇指導原則（指導原則9651）進行相應的生物學安全性評價或試驗。

5.2.6 不同供應形式的藥品包裝用塑料容器及組件應按照藥包材微生物檢測指導原則（指導原則9653）選擇相應的無菌、生物負載或微生物限度進行檢查。照細菌內毒素檢查法應用指導原則（指導原則9251）進行細菌內毒素檢查。

6產品質量控制

藥品包裝用塑料容器及組件的生產方和使用方，應以保證藥品質量可控、滿足臨床需求和使用安全為目的，根據生產、使用的實際情況，按照（但不限于）本通則及品類通則（通則5301、5302、5303、5304、5305、5306、5307、5308、5309、5310）的要求，同時依據藥包材檢驗規則指導原則（指導原則9652），制定產品的企業標準或質量協議。

6.1鑒別

用于鑒別塑料的材質。當藥品包裝用塑料容器及組件原料供應商、生產工藝發生變化時，或產品有質量問題等情況時，需進行適宜的鑒別試驗。除以下方法外，適用時也可采用差示掃描量熱法（DSC）等。

紅外光譜（IR） 照包裝材料紅外光譜測定法（通則4002）測定，所得圖譜應與典型樣品圖譜一致。

密度 照藥包材密度測定法（通則4012）測定，應符合企業標準或質量協議的規定。

6.2溶出物試驗

溶出物試驗用于藥品包裝用塑料容器及組件總的可提取物和特定可提取物的評價，可用于產品的初步風險評估以及監控產品質量的穩定性，控制直接接觸藥品的容器及組件可能對藥品質量產生的影響。供需雙方應根據所包裝藥品的風險程度，相容性研究結果，結合不同材質、加工工藝，照藥包材溶出物測定法（通則 4204）選擇適宜的溶出物試驗項目進行控制。下表給出常用幾類塑料容器及組件溶出物控制要求，各類產品適用范圍可參考各品類通則，未列出的品類及材料可參考且不限于以下內容。

除下表所列項目外，元素雜質檢查可參照ICH協調指導原則：元素雜質指導原則Q3D，根據不同產品的材料及生產工藝，識別已知或潛在元素雜質的來源，結合藥品質量要求，對雜質元素進行風險評估，根據評估結果，適用時，照藥包材元素雜質測定法（通則4214）測定，在企業標準或質量協議中制定控制要求。不揮發物的控制應結合產品預期包裝藥品的特性及風險程度，適用時，照藥包材溶出物測定法（通則4204），選擇適宜的方法制備供試液，進行不揮發物測定，應符合企業標準或質量協議的要求。

表1溶出物試驗（注射液及滴眼劑用塑料容器及組件）

a：適用于聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴材質，其他材質應符合企業標準或質量協議規定。

表2溶出物試驗（外用液體及軟膏劑用塑料容器及組件）

a：適用于盛裝以乙醇為溶劑制成的液體制劑的瓶，其中聚酯瓶應符合企業標準或質量協議規定。

表3溶出物試驗（口服藥用塑料包裝容器及組件）

起草單位：上海市食品藥品包裝材料測試所                   聯系電話：021-38839700（51102） 

參與單位：山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院、浙江省藥品化妝品審評中心、中國食品藥品檢定研究院、江西省藥品檢驗檢測研究院、江蘇省醫療器械檢驗所、北京市藥品檢驗研究院

藥品包裝用塑料容器及組件通則起草說明

一、制修訂的總體思路

根據中國藥典藥包材標準設計規劃，起草藥用塑料包裝容器及組件標準體系。

本標準體系涉及藥用塑料包裝容器及組件通則；注射液用塑料容器及組件通則、滴眼劑用塑料瓶及組件通則、外用液體藥用塑料瓶及組件通則、外用軟膏劑用塑料復合管及組件通則、口服液體藥用塑料瓶及組件通則、口服固體藥用塑料瓶及組件通則、口服固體藥用塑料復合膜及袋通則、口服固體藥用塑料硬片通則、口服液體藥用塑料復合膜及袋通則、中藥丸劑用塑料球殼通則10個品類通則；細菌內毒素檢查法指導原則、藥品包裝系統密封性指導原則、藥包材生物學評價與試驗選擇指導原則、藥包材檢驗規則指導原則、藥包材微生物檢測指導原則5個指導原則以及配套通用檢測方法。

本通則從產品全過程質量控制和風險控制角度出發，對塑料包裝容器及組件針對生產方和使用方側重點不同，明確生產要求和使用要求。將產品的共性關鍵質量控制項目收入通則，包括材質鑒別，溶出物試驗。明確了項目設立的意義，為企業制定個性化的產品質量標準提供依據和參考。各品類通則從藥品包裝用塑料容器及組件的用途及材料特性出發，進行歸類，提出不同質量控制要求。   

二、需重點說明的內容

1.生產要求：塑料容器及組件多為不洗即用產品，可直接包裝藥品，所以應從生產角度出發控制質量，按照藥包材、藥品生產質量管理規范執行。

2.使用要求：從藥品使用角度出發，側重考慮：1）塑料容器及組件使用時與藥品發生相互作用的風險；2）塑料材料本身作為有一定通透性的材料，其阻隔性能是否滿足藥品需求；3）生產工藝對塑料材料的影響；4）塑料容器及組件組合或與其他包裝配套使用時，其配合性能以及整個包裝系統的密封性；5）塑料容器及組件生物安全性評價以及微生物檢測結果等應滿足藥品質量要求。

3.微生物限度等檢驗項目：塑料容器及組件為不洗即用產品，其微生物檢測項目主要包括無菌檢查、生物負載測定和微生物限度檢查。在藥包材微生物檢測指導原則中對不同檢測項目的適用品種、方法建立、指標制定以及常規檢測等給出指南。故本通則中，不做統一規定，各產品根據自身特點及藥品質量要求制定相關規定。

4.《中國藥典》細菌內毒素檢查法應用指導原則在細菌內毒素限值的設定部分擬增加如下內容：需要制定直接接觸藥品的包裝材料和容器（簡稱藥包材）的細菌內毒素限值時，應結合其所包裝制劑的細菌內毒素限值一并考慮。

供試品的前處理方法擬增加如下內容：對于容器類藥包材一般采用加入標示容量的內毒素檢查用水浸泡容器內腔的方法進行供試液制備；對于非容器類的藥包材，應將藥包材置于無熱原玻璃器皿內，一般加入不超過40mL的細菌內毒素檢查用水進行供試液制備，其中針對體積較大或者較小的藥包材，可以相應的增加或者減少提取液的體積，同時在內毒素限量方面做出相應的調整。對于無菌供應的藥包材，應采用37℃±1℃，提取不少于1h的條件制備供試液；對于非無菌供應的包裝無菌藥品的藥包材，應按照所包裝制劑推薦的滅菌條件進行供試液制備。

來源：國家藥典委員會