本指導原則描述了生物技術產品的病毒安全性評價（包括病毒清除和檢測），并概述了此類產品上市申請時應提交的研究資料。生物技術產品包括生物治療藥物和來源于人或動物（例如，哺乳動物、鳥類、昆蟲）細胞系的特定生物制品。本文件所述“病毒”不包括非常規傳染性因子，如與哺乳動物朊病毒（如瘋牛病（BSE）、瘙癢病（scrapie））相關的傳染性因子。鼓勵申請人與相應監管機構討論不在本指導原則范圍內的與瘋牛病相關問題。

本指導原則涵蓋利用重組DNA技術并通過體外細胞培養生產的產品，如細胞因子、單克隆抗體（mAbs）和亞單位疫苗。本指導原則還適用于某些能夠開展病毒清除但不會對產品產生負面影響的特定基因工程病毒載體和病毒載體衍生產品（例如，病毒疫苗和基因治療產品）。此類產品可能包括病毒載體，如使用瞬時轉染或穩轉細胞系、或使用重組病毒感染生產的腺相關病毒（AAV）。還包括病毒載體衍生產品，例如桿狀病毒表達的病毒樣顆粒（VLPs）、蛋白質亞基和基于納米顆粒的蛋白質疫苗和治療藥物。AAV基因治療載體包括依賴輔助病毒，如單純皰疹病毒或腺病毒，生產的產品。關于基因工程病毒載體和病毒載體衍生產品的具體指南見附件6。

滅活疫苗和含自我復制因子的減毒活疫苗不在本指導原則范圍內。細胞治療不在本指導原則范圍內，但相關原則可在適用的情況下參考使用（如生物起始原材料）。

由于污染風險以及受到替代、減少和優化（3R）動物使用的全球倡議的影響，不再鼓勵使用在腹水內培養的雜交瘤細胞來生產原材料。此類情況，應遵循本指南的原則，包括采用下一代測序（NGS）代替體內檢測。

病毒污染的風險是所有來源于細胞系的生物技術產品所關注的問題，需要降低，因為這種污染在臨床上可產生嚴重的后果。這種風險可能來自源細胞系（細胞基質）本身的污染，也可能來自生產過程中偶然引入的外源病毒。然而，細胞系來源的生物技術產品既往尚未發生過傳播病毒的情況。這些產品的病毒安全性通過實行全面的病毒檢測程序和評估生產過程中實現的病毒去除和滅活得到切實保證，如下所述。應用三條互補的原則控制生物技術產品的潛在病毒污染：

· 選擇和檢測細胞系以及其他原材料（包括培養基組分），以確保其不含非預期感染性病毒

· 評估生產工藝清除外源性和內源性病毒的能力

· 在生產的適當步驟對產品進行檢測，以確保產品未受感染性病毒的污染。

基因工程病毒載體和病毒載體衍生產品生產過程中使用的一些病毒清除步驟可能無法達到與重組蛋白相同的效果。在這種情況下，應考慮實施進一步降低風險的策略，如原材料的處理和廣泛的病毒檢測。

病毒檢測具有其局限性。例如由于統計原因，檢測低濃度病毒的能力取決于樣本量。因此，沒有單一的方法能夠確定產品的病毒安全性。多數情況下，要確保終產品中沒有感染性病毒，不能單憑是否能夠直接檢測到病毒而定，還需證明純化工藝能夠去除和/或滅活（清除）病毒。

在不同生產步驟中開展的病毒檢測的類型和程度以及病毒清除研究取決于多種因素，應根據具體情況和步驟具體分析。應考慮的因素包括：細胞系的來源、細胞庫表征和檢定程度、所測定病毒的性質、培養基組成、培養方法、設施和設備設計、細胞培養后病毒檢測結果、生產工藝清除病毒的能力和產品類型及其預期臨床用途。

應根據特定產品及其生產工藝調整本指南推薦的方案。此外，還應對用于確保病毒安全性的方法作出合理解釋并說明依據。除了提供詳細數據外，還應提供一份病毒安全性評估的全面總結。該總結應包含病毒安全性研究的各方面內容和用于預防病毒污染的策略的概述。

來源：CDE

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