ICH Q1 原料藥和制劑的穩定性研究

1 簡介

1.1 指導原則的目的

本指導原則概述了原料藥（生物制品也稱原液）和制劑的穩定性數據要求，適用于已上市產品，包括注冊申報、生命周期/批準后變更相關的產品及主文件（如適用）。本指導原則統稱此類申請為注冊申報。ICH Q1為整合修訂版，取代了ICH Q1A-F 和Q5C指導原則，并為穩定性相關原則提供了更多指導。

1.2 指導原則的適用范圍

本指導原則適用于由合成技術和生物技術制備的原料藥及制劑，包括：

? 化學合成原料藥，包括寡聚核苷酸、多糖和多肽類（在本指導原則中統稱為“化學合成實體”或“成品”）、半合成原料藥以及發酵原料藥。

? 采用重組DNA（rDNA）技術生產或從人體、動物或植物組織，其他天然來源（包括體液，如血漿衍生產品）或細胞培養物中分離的治療性蛋白/多肽、多糖和蛋白聚糖。

? 由蛋白/多肽與其他分子偶聯形成的制品（如抗體藥物偶聯物）。

? 疫苗、過敏原產品和佐劑。

? 自體和異體細胞類物質，包括體外基因修飾產品（見附錄3-先進治療藥品（ATMP）的穩定性）。

? 通過遺傳物質的表達（轉錄或翻譯）介導其作用的基因治療產品，以及用于細胞修飾的基因編輯產品（見附錄3-先進治療藥品（ATMP）的穩定性）。

? 藥械組合（單一實體或組合包裝）的藥物組成部分。

? 組合包裝的溶劑/稀釋劑。

? 按藥品監管的天然保健品。

本指導原則適用于所有注冊申報，同時根據地區法規，可適用于處方藥品和非處方藥品（如受監管的非處方藥品）、原研藥品（如新化學實體）、新劑型、簡化申請（如仿制藥）及生物類似藥。

本指導原則適用于需要進行支持性和確證性穩定性研究的批準后變更（PAC），包括ICHQ12中討論的情形。本指導原則雖然不直接適用于臨床開發階段的原料藥和制劑，但隨著藥學開發中對產品和工藝的認知加深可逐漸適用。符合的開發批次的數據可用于支持注冊申報及產品生命周期管理。見第15節“穩定性承諾和產品生命周期管理的考量”）。 本指導原則不適用于器械組成部分、放射性藥物和全血制品。

1.3 指導原則和一般原則簡介

穩定性試驗的目的在于提供證據，以說明在溫度、濕度、光照或攪拌等各種環境因素和物理因素的影響下，原料藥或制劑的質量如何隨時間變化。穩定性研究旨在建立并確認在擬定貯藏條件下及擬定的包裝系統中原料藥的復檢期或有效期，或制劑的有效期。某些地區，有效期（Shelf life）也稱為有效日期（dating period）或失效日期（expiry period）。本指導原則為其適用范圍內的所有分子類型提供全面的穩定性研究指導，并就如何應用基于科學和風險的原則提出了建議。通過闡述穩定性評估的一般原則和策略，本指導原則提供了評估各穩定性相關議題的標準方法。此外，ICH Q8-Q11和Q14綜述了質量源于設計的原則，因其對關鍵質量屬性（CQAs）以及生產工藝對這些屬性影響的深入理解，可將其應用于整體穩定性策略的設計。在制定穩定性研究的綜合方法時，應全面考慮本指導原則。

本指導原則通過示例形式，說明了原料藥和制劑的標準穩定性數據包，并為替代性及科學論證的方法提供指導，這些方法涵蓋了因被評估數據的特定科學考量和特性而可能遇到的各種不同情況。注冊申報的申請人可基于對原料藥和制劑的科學和風險原則（如ICH Q8-Q11和 ICH Q12 的IX部分所述），利用質量風險管理原則、產品開發數據（如第2節“影響因素條件和強制降解條件下的開發研究”所述）、先驗知識和建模，（如附錄2-穩定性建模所述），提出替代策略。具體章節提供的示例說明了如何應用基于科學和風險的策略。除非另有說明，本指導原則中的建議同時適用于原料藥和制劑。此外：

? 各章節在適用時可包含針對特定產品類型的指導（如，合成藥物、生物制品、疫苗或藥械組合）。

? 對于半合成、發酵和偶聯產品，酌情適用合成藥物和生物制品的建議。

? 本指導原則中提及的“產品”，應理解為“原料藥和制劑”。

? 關于原料藥和制劑穩定性研究的一般原則及數據要求的建議，適用于所有氣候帶的注冊申報與生命周期管理。基于氣候數據可推導全球任何地區的平均動力學溫度，據此將全球劃分為I-IV四個氣候帶（13、14）。四個氣候帶的劃分基于W.Grimm（15）最初提出的理論框架，該分類依據各地區顯著的全年普遍氣候條件特征，后續在W.Grimm（16）的更新研究中得到完善，并被WHO技術報告（13、14）所采納。

 本指導原則涵蓋全部四個氣候帶，確定如下原則：若穩定性信息是在更嚴苛的氣候帶貯藏條件下生成，且符合本指導原則要求，同時說明書及標簽的貯藏聲明符合地區要求，則可接受用于其他氣候帶。

? 本指導原則的建議可適用于原料藥中間產品和制劑中間產品。作為生產工藝活動（如未加工的原液、顆粒混合物）組成部分貯藏的中間產品，應根據第9節“中間產品加工和保持時限的穩定性考量”進行評估。對于在生產工藝活動外進行包裝和貯藏的中間產品，可依據本指導原則的適用章節（如偶聯前的抗體和噴霧干燥分散體）建立保持時限，或適當設定復檢期或有效期。

? 本指導原則的建議可適用于標準物質，以及含有特定輔料與佐劑的制劑，其成分的穩定性可能顯著影響制劑的性能。具體指導見第12節“標準物質、新型輔料與佐劑”。組合包裝的溶劑/稀釋劑應遵循制劑的相關建議。

? 本指導原則對穩定性數據包的監管要求同樣適用于通過連續制造（CM）工藝生產的原料藥和制劑。

? 附錄旨在通過以下方式補充本指導原則：提供針對強化方法的具體指導，或為具有特殊和獨特穩定性考量的產品類型提供專項指導。附錄1提供了簡化方案設計的指導；附錄2提供了穩定性建模的指導；附錄3提供了先進治療產品（ATMP）的其他考量。穩定性研究的主要類型如圖1所示。 

正式穩定性研究系指在加速條件、中間條件和長期條件下（如適用）開展的所有注冊、承諾、持續或產品生命周期穩定性研究，以建立或確認復檢期或有效期。支持性穩定性研究系指為支持產品的實際使用（包括說明書及標簽聲明）或復檢期或有效期而開展的穩定性研究（如適用）（如光穩定性、使用期間、短期貯存條件研究和支持偏離或建模的研究）。本指導原則各章節對正式與支持性穩定性研究及其目的進行了闡述。除正式穩定性研究外，本指導原則還提供增強穩定性認知與產品理解的研究指導（見第2節“影響因素條件和強制降解條件下的開發研究”）。第2節對此類開發研究進行了介紹，因其中部分信息用于制定注冊穩定性方案和驗證穩定性的指示方法。

本指導原則在第3節“穩定性方案設計”至第7節“貯藏條件”討論了方案設計策略。上述章節的建議適用于注冊穩定性研究。但方案設計的原則擬適用于所有穩定性方案（如承諾、持續和產品生命周期穩定性研究，以及變更支持性研究）。

本指導原則全文引用了“代表性批次”概念以支持確定復檢期或有效期。批次具有代表性的論證因原料藥和制劑的類型、復雜程度和生產工藝而異，詳見第4節“批次選擇”。申請人在設計穩定性方案和制定產品說明書及標簽信息（如貯藏聲明）時，應綜合考慮所有可用的穩定性知識，包括保持時限的影響、注冊穩定性數據和支持性穩定性數據對長期、短期和使用期間的貯藏條件。多數情況下，穩定性方案的設計可能取決于對終產品質量的潛在影響，因此應基于質量風險管理原則。本指導原則不涉及具體的申報機制或區域要求。

2 影響因素和強制降解條件下的開發穩定性研究

產品認知有助于設計正式穩定性研究的方案。開發研究可能有助于表征貯藏期間可能發生的潛在的物理、化學和生物特性變化，以建立產品的降解特性譜和固有穩定性，確認并驗證分析方法的穩定性指示能力，作為制定質量標準的依據，并評估偏離說明書及標簽貯藏條件對產品的危害（見第14節“超出說明書及標簽聲明的偏離”）。此外，開發研究可用于幫助設計注冊穩定性方案，也可應用于支持產品生命周期變更的方案（見第3節“穩定性方案設計”和第15節“穩定性承諾和產品生命周期管理的穩定性考量”）。已有產品認知的前提下，可以在加速和/或影響因素條件下（包括強制降解條件）進行研究。試驗的性質應與現有認知水平、所評價原料藥或制劑的類型以及所研究的質量屬性相稱。在規定時間內，加速條件（溫度和濕度，如適用）旨在提高產品的化學降解、物理變化和/或生化反應的速率。加速條件下的數據可用于獲取產品認知，支持外推、復檢期或有效期的確定，并評估偏離說明書及標簽貯藏條件的影響。如第3節“穩定性方案設計”至第7節“貯藏條件”所述，加速試驗通常作為正式穩定性計劃的一部分。為評估影響因素條件對原料藥和/或制劑的影響進行的開發研究可分為兩類：

1) 影響因素條件研究：條件比加速條件嚴苛，但非刻意誘導樣品降解。

2) 強制降解研究：刻意誘導樣品降解（如高溫、高濕、pH值、氧化、攪拌和光照）。本節旨在介紹影響因素條件和強制降解條件下開發研究的基本原則。闡明了概念、研究設計和結果解釋的考慮因素。 

2.1 影響因素條件的開發研究

影響因素條件研究有助于增進產品認知，其數據可用于應對超出說明書及標簽規定條件的意外偏離（見第14.1節“超出說明書及標簽聲明的偏離”）。影響因素條件研究可以包括高于加速條件的溫度和濕度水平、熱循環和凍融試驗（如適用）。對于化學合成實體，上述研究可采用一批制劑進行（必要時可同時采用一批原料藥進行，原料藥可采用直接暴露方式或置于容器密封系統，如適用）。對于生物制品，至少應對一批制劑進行影響因素研究，但如果原料藥批次能代表制劑特性，則可以提供合理性論證后使用該批原料藥。

2.2 強制降解條件的開發研究

強制降解研究可用于研究潛在的降解途徑；獲取產品知識；了解產品的固有穩定性，并用于開發和確認分析方法具有穩定性指示特性（見ICH Q2和ICH Q14）。當可獲得已鑒定的降解產物和降解途徑的數據時（包括科學文獻），可以利用現有產品知識。建議對單批原料藥的強制降解條件進行評估，評估應包括溫度、濕度（如≥75% 相對濕度（RH），如適用）、氧化和光降解的影響。應評估原料藥在一定pH值范圍內對水解的敏感性。此外，在某些情況下（如攪拌和加熱），可能需要組合使用強制降解條件進行試驗。對于制劑，建議對單批制劑開展強制降解條件，試驗應包括溫度、濕度（如≥75% RH，如適用）和光照的影響。對于特定類型的產品和劑型，可能需要進行額外的強制降解條件。對于生物制品，應對單批原料藥進行強制降解條件的研究，或者，如果能證明制劑批次具有代表性，也可使用單批制劑。強制光降解條件可作為強制降解研究的組成部分，其目的是評估產品的整體光敏性。強制光降解研究需要采用比確證性研究更嚴苛的光照條件（見第8節“光穩定性”）。強制降解研究的條件和持續時間可根據產品的敏感性進行調整。開發和分析方法驗證時，若發生顯著性的分解，則可適當限制暴露并終止研究。同樣地，對于穩定的樣品，在達到適當暴露水平后可終止研究。申請人可自主設計試驗方案，但應對所用的暴露水平進行論證。 

2.3 結果分析與解讀

在影響因素條件下（包括強制降解）進行試驗時，應采用適當的檢測方法，在暴露期結束時評估樣品的物理、化學或生物學特性的變化（如物理狀態、澄清度、顏色、降解產物、粒度、效價）（如適用）。在常規貯藏條件下不太可能發生的屬性變化，但在強制降解條件和影響因素條件下可能發生（如形成降解產物）。這些信息有助于開發和驗證分析方法，并可作為綜合方法的一部分，用以證明整體控制策略的合理性。

這些開發研究數據可增進產品認知，幫助識別穩定性研究中需監測的穩定性指示CQA，從而協助設計穩定性方案（見第3節“穩定性方案設計”）。雖然強制降解研究不屬于正式穩定性研究，但其結果是提交給監管機構的重要組成部分（如支持分析方法驗證、產品表征、質量標準或包裝的篩選）。若影響因素條件下的開發研究數據支持藥品說明書及標簽的聲明，則應將其納入注冊申報資料中。

3 正式穩定性研究的方案設計

本節提供了旨在與第4節“批次選擇”至第7節“貯藏條件”配合使用的指導，以建立正式穩定性 研究的方案。圖2說明了申請人如何設計和制定正式穩定性研究的方案。圖中的“現有穩定性 數據”是指從開發早期進行的長期和加速穩定性研究以及第2節“強力條件和強制降解條件下的開發研究”中獲得的知識。如有注明，這些章節提供了關于制定注冊穩定性方案的具體指導，以確定復檢期/有效期（見第13節“數據評估”）。在適用的情況下，這些章節中的指導應與第15節“關于承諾與產品生命周期管理的穩定性考慮因素”（適用于承諾穩定性研究、持續穩定性研究和生命周期穩定性研究）和附錄1-簡化穩定性方案設計（可能適合簡化研究設計）配合使用。

3.1 一般原則

當需要建立或確認復檢期/有效期時，應在注冊申報資料中納入穩定性方案的摘要。穩定性方案應包含所有必要的信息，以確認原料藥或制劑在其整個復檢期/有效期內在推薦的貯藏條件下的穩定性。這包括對注冊穩定性研究的數據和支持性數據的考慮，以告知長期貯藏、短期貯藏、偏離和使用期間條件。穩定性方案的開發、設計和執行的一般過程如圖2所示。申請人負責在產品開發過程中積累知識和理解，從而確定在適當貯藏條件下具有或可能指示穩定性的CQA，并使用該信息設計方案，以支持正式穩定性研究。穩定性研究應包括對貯藏期間易發生變化且可能影響質量、安全性和有效性的屬性進行檢測。在產品的生命周期中，隨著知識的不斷獲取，可以不斷優化穩定性方案設計。為延長復檢期/有效期而對穩定性方案進行的變更，應根據第15節“關于承諾和產品生命周期管理的穩定性考慮因素”進行確定。

來源：CDE

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