元素雜質指導原則

Q3D（R2）

1. 前言

藥品中的元素雜質有多種來源；它們可能是在合成中有意添加的催化劑的殘留，也可能是實際存在的雜質（如：與生產設備或包裝系統相互作用產生的雜質或藥品各個組分中存在的雜質）。因為元素雜質不能為患者提供任何治療作用，所以它們在藥品中的含量需要被控制在可接受的限度范圍內。本指導原則分為三個部分：評估潛在元素雜質的毒性數據；確定每一種有毒元素的每日允許暴露量（PDE）；以及運用基于風險的方法控制藥品中的元素雜質。只要藥品中的元素雜質沒有超過 PDE，申請人就不必根據生產能力收緊其限度。本指導原則確定的PDE 值可以保證所有患者人群的公眾健康。有時元素雜質在低于毒性閾值的情況下可能會影響藥品的其他質量屬性（如：對原料藥降解有催化作用的元素），在這種情況下需要保證將元素雜質控制在一個更低的水平。另外，對于具有較高PDE 值的元素，可能需要從藥品質量的角度出發考慮其他限度并參考其他指導原則（如：ICH Q3A）。

本指導原則給出一個采用 ICH Q9 中所述的風險管理原則來評估和控制藥品中元素雜質的方法。該方法為開發基于風險的藥品中元素雜質的控制策略提供了平臺。

2. 范圍

本指導原則適用于新制劑（定義見 ICH Q6A 和 Q6B）以及含已有原料藥的新制劑。本指導原則的適用范圍包括純化蛋白質和多肽（含重組或非重組來源的蛋白質和多肽）及其衍生物，以及以它們作為組分的藥品（如：偶聯物），還包括含化學合成多肽、多聚核苷酸、寡糖的藥品。

本指導原則不適用于植物藥、放射性藥物、疫苗、細胞代謝產物、DNA 產品、過敏原提取物、細胞、全血、血細胞成份或包括血漿及血漿衍生物在內的血液衍生物、非體循環透析液、以及為了治療作用而特意添加到藥品中的元素。本指導原則也不適用于基于基因（基因治療）、細胞（細胞治療）和組織（組織工程）的藥品。在某些地區，這些藥品被稱為先進治療藥品。

本指導原則不適用于在臨床研究階段使用的藥品。隨著商業開發的進程，可以采用本指導原則的原理來評估新藥中可能存在的元素雜質。ICH 頒布本指導原則 36 個月內，已上市藥品無需實施 Q3D。

3. 潛在元素雜質的安全性評估

3.1 口服、注射和吸入給藥途徑的元素雜質的安全性評估原則

附錄 1 詳細討論了每個元素雜質的 PDE 的確定方法。根據科學雜志、政府研究報告與課題、國際法規標準（適用于藥品）和指導原則、監管機構的研究和評估報告等公開可獲得的數據，對本指導原則中的元素進行評估。評估過程遵從“ICH Q3C：殘留溶劑”中所述原則。綜合所獲得信息，確定了口服、注射和吸入給藥途徑的 PDE。為了便于應用，附錄 2 表 A.2.1 中列出的適用于藥品的 PDE 值已修約至 1 或 2 位有效數字。附錄 3 包含了確定各元素 PDE 的關鍵研究的安全性評估總結。由于數據不充足，無法確定銥、鋨、銠和釕的任何給藥途徑的 PDE。根據這些元素與鈀的相似性，確定其 PDE。在確定 PDE 值的安全性評估中所需考慮的因素，依大致相關性排序如下：

? 藥品中元素可能的氧化價態；

? 可獲得的人體暴露量和安全性數據；

? 最相關的動物研究；

? 給藥途徑；

? 相關終點。

本指導原則中討論的一些元素雜質已有食物、水、空氣和職業暴露的日攝入量標準。在適當的時候，可以考慮采用這些標準來進行安全性評估和確定 PDE。通常采用持續時間最長的動物研究結果來確定 PDE。如果采用較短期的動物研究作為最相關的結果，則在每個元素的安全性評估中說明其合理性。對于吸入途徑的安全性評估和吸入 PDE 值的推算，使用可溶性鹽的吸入研究（如可獲得）要優于使用顆粒的研究。依據可獲得的數據，吸入途徑的 PDE 值既可以局部毒性（呼吸系統）為基礎，也可以全身毒性為基礎。將劑量換算成 24小時 7 天的暴露量，來確定吸入途徑的 PDE（口服或注射途徑也適用）。

在注射和/或吸入給藥途徑的安全性評估數據缺乏和/或數據不充分的情況下，可根據口服生物利用度的校正因子由口服 PDE 推算注射和/或吸入給藥途徑的PDE：

? 口服生物利用度<1%：除以校正因子 100；

? 口服生物利用度≥1%且<50%：除以校正因子 10；

? 口服生物利用度≥50%且<90%：除以校正因子 2；

? 口服生物利用度≥90%：除以校正因子 1。

在無口服生物利用度數據或職業吸入暴露限度的情況下，以口服 PDE 值除以校正因子 100 來計算吸入 PDE[1]。

3.2 其他給藥途徑

已確定口服、注射和吸入給藥途徑的 PDE。另外，附錄 5 提供了皮膚和透皮給藥途徑的元素雜質的 PDE。當有必要確定其他給藥途徑的 PDE 值時，可采用本指導原則中所述概念進行推算。通過評估可增加或降低既定 PDE 值。其他給藥途徑的 PDE 值的推算過程如下：

? 以附錄 3 中口服 PDE 值作為啟動點，推算特定給藥途徑的 PDE 值。通過科學評估，注射和吸入途徑的 PDE 值更適合作為啟動點。

? 評估以擬定給藥途徑給藥時元素雜質是否會產生局部作用：

ο 如果產生局部作用，評估是否有必要對既定 PDE 值進行修正。

ο 關注那些預計會產生與不良反應（用來確定既定 PDE）相關作用的劑量/暴露量。

ο 如果不產生局部作用，則無需對既定 PDE 值進行修正。

? 如可能，對擬定給藥途徑的元素的生物利用度進行評估，并與既定 PDE值的給藥途徑的元素的生物利用度進行比較：

ο 如有差別，則需對既定 PDE 值引入一個校正因子。例如，當沒有局部作用發生時，如果某一元素的口服生物利用度是 50%，而擬定給藥途徑的生物利用度是 10%，則校正因子為 5。

? 如果新給藥途徑推薦的 PDE 值高于既定 PDE 值，則需要考慮質量屬性。

來源：CDE

原文下載：Q3D（R2）：元素雜質指導原則 (2).pdf