ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則

口服固體速釋制劑的生物等效性

其他規(guī)格的生物等效性豁免

M13B

ICH 共識指導(dǎo)原則

目錄

1 前言....................................................................................................................................2

1.1 目的..............................................................................................................................2

1.2 背景..............................................................................................................................2

1.3 范圍..............................................................................................................................2

2 其他規(guī)格的生物等效性豁免標(biāo)準(zhǔn)......................................................................................3

2.1 藥物的 PK 劑量成比例................................................................................................3

2.2 不同規(guī)格之間的定性和定量組成（生產(chǎn)與處方方面）.............................................3

2.2.1 產(chǎn)品組成...............................................................................................................3

2.2.2 高活性藥物制劑 ...................................................................................................4

2.2.3 生產(chǎn)工藝...............................................................................................................4

2.3 溶出條件（包括優(yōu)化與驗證） ...................................................................................4

2.4 相似性評估..................................................................................................................5

3 特殊情況 ............................................................................................................................7

3.1 固定劑量復(fù)方制劑.......................................................................................................7

3.2 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)時的括號法 .......................................................................................8

3.3 原料藥不穩(wěn)定性 ..........................................................................................................9

4 文件....................................................................................................................................9

5 術(shù)語..................................................................................................................................10

附件 I：偏離處方組成等比例時的考慮因素..........................................................................12

附件 II：確定非高風(fēng)險制劑其他規(guī)格生物等效性豁免可能性的決策樹..............................24

ICH M13 指導(dǎo)原則

1 1 前言

2 1.1 目的

本指導(dǎo)原則旨在為在已證明至少一種規(guī)格的體內(nèi)生物等效性（BE）的申請中，獲得一種或多種其他規(guī)格制劑的 BE 研究豁免提供建議。本指導(dǎo)原則適用于口服固體速釋（IR）制劑的研發(fā)和批準(zhǔn)后階段，這類制劑旨在將藥物輸送至全身循環(huán)，比如片劑、膠囊和顆粒/口服混懸劑。若能提供適當(dāng)?shù)目茖W(xué)依據(jù)，與本指導(dǎo)原則中的建議存在的差異或可接受。當(dāng)提出或采用替代方法時，鼓勵申請人咨詢監(jiān)管機構(gòu)。

1.2 背景

具有全身作用的口服固體速釋制劑的 BE 主要通過體內(nèi)藥代動力學(xué)（PK）BE 研究或體外溶出行為比較研究來確定。對于具有多種規(guī)格的制劑，如已通過體內(nèi) BE 研究證明了至少一種規(guī)格的 BE，則基于其他規(guī)格與已證明 BE 的規(guī)格（即生物批次規(guī)格）之間的體外溶出行為比較研究，可能豁免一個或多個其他規(guī)格的體內(nèi) BE 研究。為獲得其他規(guī)格的生物等效性豁免，需滿足特定的標(biāo)準(zhǔn)，包括 PK 劑量成比例、處方成比例以及在特定溶出條件下的溶出曲線相似性。

M13B 旨在通過推薦尋求此類研究生物等效性豁免所需的特定標(biāo)準(zhǔn)，減少對其他規(guī)格進(jìn)行體內(nèi) BE 研究的需求。

 1.3 范圍

ICH M13A《口服固體速釋制劑的生物等效性指導(dǎo)原則》中描述了基于口服固體 IR 制劑PK 終點的 BE 評估所需的研究設(shè)計和數(shù)據(jù)分析的相關(guān)科學(xué)與技術(shù)要求。M13B 是該系列中的第二份指導(dǎo)原則，闡述了證明制劑其他規(guī)格 BE 的科學(xué)和技術(shù)要求，即已根據(jù) ICH M13A 證明多規(guī)格制劑中至少一種規(guī)格的 BE 后，申請對一種或多種其他規(guī)格的豁免。ICH M13 指導(dǎo)原則。

M13B 闡述了其他規(guī)格的生物等效性豁免標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)涉及：a）藥物（或固定劑量復(fù)方制劑（FDC）中藥物）的PK劑量成比例；b）與生物批次規(guī)格相比，其他規(guī)格中原料藥和輔料的處方成比例；c）在本指導(dǎo)原則所述溶出條件下，其他規(guī)格與生物批次規(guī)格之間溶出曲線的相似性。M13B 中未詳細(xì)討論證明其他規(guī)格 BE 的替代方法，如體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）或其他建模方法。當(dāng)提出或采用替代方法時，鼓勵申請人咨詢監(jiān)管機構(gòu)。

2 其他規(guī)格的生物豁免標(biāo)準(zhǔn)

2.1 藥物的 PK 劑量成比例

如 ICH M13A 所述，生物批次規(guī)格的選擇基于藥物（或 FDC 中藥物）的 PK 比例（見 ICH

M13A 第 2.1.6 節(jié)）。

2.2 不同規(guī)格之間的定性和定量組成（生產(chǎn)與處方方面）

當(dāng)產(chǎn)品包含多種規(guī)格時，基于與生物批次規(guī)格制劑之間處方的定性與定量關(guān)系，可能對其他規(guī)格進(jìn)行生物等效性豁免。

2.2.1 產(chǎn)品組成

對于生物等效性豁免，其他規(guī)格核心處方的定性組成應(yīng)與生物批次規(guī)格相同。此外，其他規(guī)格的核心處方組成應(yīng)在定量上與生物批次規(guī)格成比例，即每種規(guī)格的原輔料比例相同。在有適當(dāng)科學(xué)依據(jù)的情況下，不同規(guī)格之間核心處方組成與等比例存在偏離可視為例外情況（見附件 I）。

僅用于調(diào)節(jié)顏色或氣味且預(yù)計不會影響生物利用度的輔料，通常可能因規(guī)格而異。不鼓勵其他規(guī)格與生物批次規(guī)格之間在非功能性片劑包衣/膠囊殼成分（除著色劑外）上存在定性差異，若存在此類差異，應(yīng)提供數(shù)據(jù)證明片劑包衣/膠囊殼成分的變化不會影響生物利用度。

4

2.2.2 高活性藥物制劑

當(dāng)制劑所有規(guī)格中原料藥的含量不超過制劑核心重量的 5%時，若滿足以下任一條件，則可能對其他規(guī)格進(jìn)行生物等效性豁免：制劑核心處方中每種輔料的含量在其他規(guī)格與生物批次規(guī)格之間保持一致，且僅原料藥的含量有所不同。

 · 稀釋劑/填充劑的含量根據(jù)其他規(guī)格與生物批次規(guī)格之間原料藥（或固體分散體中間體，如適用）的含量變化而調(diào)整，其他輔料的含量保持不變。

2.2.3 生產(chǎn)工藝

用于其他規(guī)格的生產(chǎn)工藝應(yīng)與用于生物批次規(guī)格的生產(chǎn)工藝一致。

2.3 溶出條件（包括優(yōu)化與驗證）

應(yīng)在所有條件下證明其他規(guī)格與生物批次規(guī)格之間體外溶出行為的相似性。BE 研究中使用的相同批次應(yīng)用于溶出行為比較試驗。溶出行為比較研究中，應(yīng)采用以下條件來表征制劑的體外溶出曲線：

· 儀器裝置：藥典規(guī)定的槳法式或籃法裝置

 ·溶出介質(zhì)體積：900 mL 或以下

· 溶出介質(zhì)溫度：37±1°C

攪拌： 槳式裝置 - 50 rpm籃式裝置 - 100 rpm

· 每次測定溶出曲線時，應(yīng)使用至少 12 個單位的其他規(guī)格和生物批次規(guī)格。對于片劑或膠囊以外的口服速釋制劑，應(yīng)評估至少 12 個成品單位制劑的等分試樣。應(yīng)在整個 pH 范圍內(nèi)（涵蓋生理條件）對所有規(guī)格進(jìn)行溶出行為試驗。應(yīng)在多介質(zhì)中，即藥典規(guī)定的 pH 值范圍為 1.2-6.8 的三種介質(zhì)（如 pH1.2、4.5 和 6.8），以及質(zhì)量控制（QC）介質(zhì)（除非該介質(zhì)與上述藥典規(guī)定的三種介質(zhì)中的一種相同）中檢ICH M13 指導(dǎo)原則測所有規(guī)格的溶出行為。

表面活性劑僅可在 QC 介質(zhì)中使用，且僅當(dāng)確定將其用作相應(yīng)溶出方法開發(fā)的一部分時才可使用。樣品收集時應(yīng)過濾，除非使用原位檢測方法。對于已經(jīng)證明存在交聯(lián)的明膠膠囊或明膠包衣片劑，若經(jīng)恰當(dāng)證明，可使用酶。體外溶出研究比較實驗應(yīng)采用經(jīng)驗證的分析方法，該方法應(yīng)適用于特定用途和條件，以進(jìn)行原料藥含量的測定。溶出條件應(yīng)考慮原料藥的溶解度。在溶解度受限的 pH 值下，可能無法實現(xiàn)所有規(guī)格完全溶出，因此不同規(guī)格之間的溶出曲線可能也有所不同。溶出行為差異可能由未達(dá)到漏槽條件導(dǎo)致，此時相似的溶出行為可通過在各容器中測試相同劑量來證明，例如使用 3片 5 mg與 1 片 15 mg 的制劑進(jìn)行比較。如不可行（如容器中單個單位的數(shù)量過多），則相同規(guī)格的參比制劑中的相同溶出行為/趨勢可用于確認(rèn)藥物固有特性（如溶解度 pH 依賴性）是觀察到的溶出行為差異的原因，并非制劑因素。

在科學(xué)合理的前提下，可考慮其他溶出條件（例如藥典裝置和攪拌速度）以解決特定問題（例如堆積）。對于懸浮液，建議使用轉(zhuǎn)速為 50 rpm 的槳法裝置。如有合理依據(jù)，可使用不同的轉(zhuǎn)速。應(yīng)提供所有實驗條件及結(jié)果。有關(guān)采樣時間點選擇的詳細(xì)信息，請參閱第 2.4 節(jié)。

2.4 相似性評估

溶出曲線相似性測試及從結(jié)果中得出的任何結(jié)論，只有在溶出曲線已得到適當(dāng)表征的情況下方可視為有效，詳見下文。應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)娜訒r間點，以充分描述完整的溶出曲線。取樣時間點的數(shù)量將取決于達(dá)到平臺期所需的時間，以評估溶出曲線的相似性。至少需要三個時間點（零時除外），優(yōu)選超過三個時間點來描述溶出曲線，當(dāng)其他規(guī)格或生物批次規(guī)格的溶出度達(dá)到≥85%時，或ICH M13 指導(dǎo)原則剛好在兩種規(guī)格都達(dá)到平臺期（<85%）后，出現(xiàn)最終的時間點。平臺期由平均溶出量相差小于 5%的三個連續(xù)時間點定義。溶出試驗和取樣時間無需超過兩小時。取樣時間點的選擇應(yīng)對計算其他規(guī)格與生物批次規(guī)格之間差異的估計值具有實際意義，確保所測得的溶出曲線差異范圍不會過度集中在其他規(guī)格與生物批次規(guī)格溶出曲線差異較小且變化不大的區(qū)域。在溶出曲線變化最顯著的階段，應(yīng)增加取樣頻率。其他規(guī)格與生物批次規(guī)格的溶出曲線應(yīng)包含相同的時間點。原則上，納入相似性計算的時間點不應(yīng)超過六個。口服固體速釋制劑溶出曲線相似性的確定過程如圖 1 中的決策樹所示。如圖 1 所示，若其他規(guī)格與生物批次規(guī)格的平均溶出曲線中，≥85%的藥物在 15 分鐘內(nèi)溶出（即溶出速度非常快），則無需進(jìn)行進(jìn)一步的數(shù)學(xué)評估，可直接判定其相似性。當(dāng)觀察到其他規(guī)格或生物批次規(guī)格的溶出速度較慢，且兩種制劑在所有時間點的標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）≤8%時，可使用相似因子估計值 f2確定溶出度相似性。當(dāng) f2≥50 時，表明兩種制劑的溶出曲線相似。高變異性定義為任何時間點的 SD>8%。如果觀察到其他規(guī)格或生物批次規(guī)格存在高變異性，則建議使用 bootstrapping 計算相似因子的 90%置信區(qū)間（CI）。為證明溶出行為相似性，相似因子的 90% bootstrapped CI 下限應(yīng)≥46，點估計值（f2）應(yīng)≥50。當(dāng)溶出不完全時，即在兩小時內(nèi)未達(dá)到 85%時，也可采用上述方法和標(biāo)準(zhǔn)。但是，當(dāng)其他規(guī)格和生物批次規(guī)格的最大溶出量在平臺期低于 10%時，不需要進(jìn)行相似性檢驗，可以假設(shè)它們具有相似性。

圖 1：使用 f2確定溶出曲線相似性的決策樹ICH M13 指導(dǎo)原則

2 3 特殊情況

3.1 固定劑量復(fù)方制劑對于由多種規(guī)格組成的口服速釋固定劑量復(fù)方制劑（IR FDC），應(yīng)按照 ICH M13A 第 2.1.6節(jié)中確定的規(guī)格證明每種原料藥的 BE。對于其他規(guī)格，可申請生物等效性豁免。當(dāng) FDC 以單一混合物或顆粒（整體）形式配制時，第 2.2.1 節(jié)和附件 I 中確定的建議適用于其他規(guī)格處方的比例關(guān)系。FDC 中每種原料藥應(yīng)滿足等比例關(guān)系的條件。當(dāng)考慮 FDC中一種原料藥的量時，可將其他原料藥視為輔料，即稀釋劑/填充劑。在這種情況下，仍應(yīng)滿足比例規(guī)則（見第 2.2.1 節(jié)和附件 I）。當(dāng) FDC 以單獨的原料藥分層配制時，其他規(guī)格制劑的比例標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)遵循非 FDC 的標(biāo)準(zhǔn)（見第 2.2.1 節(jié)和附件 I），并應(yīng)對每層進(jìn)行獨立考慮。當(dāng) FDC 的規(guī)格（或?qū)樱邕m用）不是按比例配制時（見第 2.2.1 節(jié)和附件 I），應(yīng)證明所有規(guī)格的 BE。也可采用括號法（見第 3.2 節(jié)）。應(yīng)提交 FDC 中每種原料藥的溶出數(shù)據(jù)（見第 2.3 節(jié)）。當(dāng)某一 FDC 規(guī)格足以證明 BE 時，該規(guī)格即為用于溶出行為比較的生物批次規(guī)格，并應(yīng)證明其他規(guī)格與生物批次規(guī)格之間的溶出行為相似性。第 3.2 節(jié)中單組分產(chǎn)品的其他溶出行為示例同樣適用于 FDC 產(chǎn)品。

3.2 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)時的括號法

假設(shè)各規(guī)格之間保持定性相似，當(dāng)由于以下一種或多種原因需要對兩種以上規(guī)格進(jìn)行 BE評估時，可以采用括號法： 不同規(guī)格之間存在溶出行為差異（見第 2.4 節(jié)）；核心處方組成的等比例偏離超過附件 I 中描述的偏離；或者不同規(guī)格劑量與 PK 不成比例（見 ICH M13A，第 2.1.6 節(jié)）。如果為 BE 評估所選的規(guī)格代表極限情況，使得這些極限規(guī)格能夠涵蓋其余規(guī)格的任何差異，則對這些規(guī)格進(jìn)行 BE 研究即可，換言之，可申請豁免對中間規(guī)格的 BE 研究。

當(dāng)需要在空腹和餐后條件下進(jìn)行 BE 評估，且因制劑處方比例偏離需要評估兩種規(guī)格時，在空腹和餐后條件下對其中一種規(guī)格進(jìn)行 BE 評估即可。對于其他規(guī)格，可基于先驗知識和/或使用一種規(guī)格進(jìn)行研究后獲得的 PK 數(shù)據(jù)，合理豁免空腹或餐后研究。為測試其他規(guī)格而選擇的條件（空腹或餐后）應(yīng)遵循 ICH M13A 第 2.1.5 節(jié)中所述的原則。

根據(jù)所考慮的情況，溶出曲線比較應(yīng)證明在 QC 和多介質(zhì)條件下的相似性。例如，在需要證明一種以上規(guī)格（例如三種規(guī)格）BE的情況下，體內(nèi) BE研究使用最高和最低規(guī)格進(jìn)行，而中間規(guī)格僅與最高規(guī)格成比例，則最高規(guī)格將被視為與中間規(guī)格進(jìn)行溶出行為比較的生物批次規(guī)格。作為進(jìn)一步的示例，在存在三種規(guī)格，并采用括號法使用最高和最低規(guī)格進(jìn)行 BE 研究的情況下，最高和最低規(guī)格均將被視為與中間規(guī)格進(jìn)行溶出行為比較的生物批次規(guī)格。如果生物批次規(guī)格顯示出相似的溶出行為，則中間規(guī)格應(yīng)與這些生物批次規(guī)格中的任一規(guī)格表現(xiàn)出相似的溶出行為。或者，如果生物批次規(guī)格之間的溶出行為不同，則中間規(guī)格的平均

溶出曲線應(yīng)介于較高和較低生物批次規(guī)格的溶出曲線之間。

3.3 原料藥不穩(wěn)定性

在某些情況下，原料藥的不穩(wěn)定性可能使其無法納入生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS），如CH M9《基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》第 2.1 和 2.2 節(jié)所述。然而，為了獲得其他規(guī)格的生物等效性豁免，并確定可接受的 1 級或 2 級等比例偏離（見附件 I），申請人可提供額外數(shù)據(jù)以證明時間依賴性高溶解度的合理性。這包括在與溶出度實驗相同的時間段內(nèi)，對原料藥及其降解產(chǎn)物的濃度與時間進(jìn)行測量。如無法提供充分信息證明時間依賴性高溶解度，則在此情況下，認(rèn)為原料藥的溶解度低。

4 文件

申請人應(yīng)編制一份生物等效性豁免報告，內(nèi)容應(yīng)包括以下部分：其他規(guī)格生物等效性豁免策略及生物批次規(guī)格選擇的依據(jù)。生物批次規(guī)格和其他規(guī)格的列表，包括其定性和定量組成、每單位每種輔料用量以及成分占總核心重量的百分比。如果出現(xiàn)等比例偏離，應(yīng)提供科學(xué)依據(jù)。

溶出曲線比較的前瞻性分析計劃，詳細(xì)說明以下內(nèi)容：

研究目的；

所有測試方法和介質(zhì)的描述，以及實驗環(huán)境和分析方法的全面描述，包括溶出條件相關(guān)信息，如儀器裝置、脫氣、取樣期間的過濾、體積等。應(yīng)充分描述采用的分析方法，包括分析參數(shù)的驗證和確認(rèn)；其他規(guī)格和生物批次規(guī)格的批次信息[單位劑量（規(guī)格和含量）、批號、生產(chǎn)日期和批量、有效期]；每種規(guī)格的單位總數(shù)。應(yīng)采用至少 12 個單位的其他規(guī)格和生物批次規(guī)格的數(shù)據(jù)；

采樣時間點的數(shù)量和分布；以及ICH M13 指導(dǎo)原則相似性評估方法（見第 2.4 節(jié)和圖 1）。

溶出曲線結(jié)果，包括個體值和均值表格，以及其他規(guī)格和生物批次規(guī)格的個體和平均溶出曲線。

5 術(shù)語

Bootstrapping：

Bootstrapping 法是一種重采樣過程，它利用一個樣本的數(shù)據(jù)，通過從已知樣本中重復(fù)隨機抽取樣本（帶替換）來生成采樣分布。

生物批次規(guī)格：

用于一項或多項體內(nèi) BE 研究的制劑規(guī)格。

括號法：

這是一種對極限規(guī)格進(jìn)行 BE 研究的方法，從而為所有規(guī)格的 BE 證明提供支持。僅對極限規(guī)格進(jìn)行 BE 研究就足以證明所有規(guī)格的 BE，換言之，可以申請豁免中間規(guī)格的 BE 研究。

核心處方：

制劑的活性和非活性成分，不包括片劑薄膜包衣或膠囊殼。

極限規(guī)格：

代表組成差異最大的制劑規(guī)格。極限規(guī)格通常為最高和最低規(guī)格，但也存在例外情況。

F2（相似因子估計值）：ICH M13 指導(dǎo)原則相似因子 F2是一種與非模型依賴的指標(biāo)，用于比較兩個溶出曲線的相似性。其中 f2 為相似因子估計值，P 為時間點的數(shù)量，Rj 為生物批次（參比）規(guī)格樣品研究開后第 j 個時間點溶解的平均百分比，Tj 為測試規(guī)格樣品研究開始后第 j 個時間點溶解的平均百分比。

固定劑量復(fù)方制劑：

含有兩種或多種原料藥的單一制劑。

高活性藥物制劑：在所有規(guī)格中，給定原料藥的%w/w 不超過核心重量 5%的制劑。

IVIVC：一種預(yù)測性數(shù)學(xué)模型，描述制劑的體外性質(zhì)（通常是藥物溶解或釋放的速率或程度）

非功能性包衣：

不改變制劑溶出/釋放特性的包衣。就本指導(dǎo)原則而言，為外觀、穩(wěn)定性或規(guī)格差異等功能而設(shè)計的包衣在生物等效性決策中被視為非功能性包衣。

 附件 I：處方等比例存在偏離的考慮因素

在有適當(dāng)科學(xué)依據(jù)的情況下，可考慮不同規(guī)格之間核心組成等比例時存在的偏離。產(chǎn)品開發(fā)計劃應(yīng)提供等比例偏離的原因。等比例偏離的理由應(yīng)考慮原料藥的生物藥劑學(xué)特性、制劑的復(fù)雜性、制劑的生產(chǎn)特性以及產(chǎn)品規(guī)格的溶出特性。當(dāng)產(chǎn)品開發(fā)計劃中出現(xiàn)等比例偏離時，BCS 定義的原料藥溶解特性（見 ICH M9）將是確定這種偏離是否可以在其他規(guī)格的生物等效性豁免背景下得到證明，或者是否需要額外的BE 數(shù)據(jù)來支持這種偏離的主要因素。

對于含有高溶解性原料藥的其他規(guī)格，等比例偏離對相對生物利用度造成潛在影響的風(fēng)險較低。因此，在有適當(dāng)理由的情況下，基于輔料功能，若其他規(guī)格的總核心重量與假設(shè)成正比的其他規(guī)格的理論總核心重量之間的偏離不超過 20%，且在 QC 和多介質(zhì)條件下證明了溶出曲線的相似性，則可考慮輔料用量的偏離（最高可達(dá)表 1 中描述的 2 級偏離）。

對于含有低溶解度原料藥的其他規(guī)格，等比例偏離對相對生物利用度造成潛在影響的風(fēng)險更大，因此通常不鼓勵等比例偏離。同時，若出現(xiàn)偏離，需提供充分的科學(xué)依據(jù)。申請人應(yīng)說明導(dǎo)致這種偏離的產(chǎn)品開發(fā)需求、產(chǎn)品的復(fù)雜性，以及在 QC 和多介質(zhì)條件下對其他規(guī)格和生物批次規(guī)格之間的溶出曲線進(jìn)行的風(fēng)險評估。如果基于以下內(nèi)容證明合理，則可接受偏離：

1) 對于含有 BCS 定義的低溶解度原料藥的產(chǎn)品，如果出現(xiàn)以下情況，可考慮 2 級偏離（見表 1）：

a. 在 QC 和至少一種多介質(zhì)（無表面活性劑）條件下，證明至少快速溶出（30分鐘內(nèi)溶出≥85%）（見第 2.3 節(jié)）；以及

b. 其他規(guī)格的總核心重量與假設(shè)等比例的其他規(guī)格的理論總核心重量之間的偏離不超過 20%。

2) 對于含有 BCS 定義的低溶解度原料藥的產(chǎn)品，如果出現(xiàn)以下情況，可考慮 1 級偏離（見表 1）：

13

a. 證明至少在 QC 介質(zhì)中快速溶出；

b. 觀察到足夠的（即至少 10%）溶出，以便在 QC 條件以外的至少一種多介質(zhì)（無表面活性劑）條件下進(jìn)行 f2比較；以及

c. 其他規(guī)格的總核心重量與假設(shè)等比例的其他規(guī)格的理論總核心重量之間的偏離不超過 10%。在所有情況下，溶出曲線比較應(yīng)證明 QC 和多介質(zhì)條件下的相似性。請參閱附件 II，以幫助解釋非高風(fēng)險產(chǎn)品的生物等效性豁免標(biāo)準(zhǔn)。

高風(fēng)險產(chǎn)品對于含有低溶解度原料藥且配方生產(chǎn)（工藝/技術(shù)）增強了 PK 性能的制劑，其他規(guī)格的等比例偏離對相對生物利用度造成潛在影響的風(fēng)險顯著（見 ICH M13A 第 2.1.5 節(jié)）。鑒于這些高風(fēng)險制劑配方的復(fù)雜性，在制劑中作為增溶劑或載體基質(zhì)的輔料（例如固體分散體制劑中的分散輔料）應(yīng)在其他規(guī)格和生物批次規(guī)格之間保持等比例關(guān)系。對于使用中間固體分散體的產(chǎn)品，不同規(guī)格應(yīng)使用成比例的相同中間體。其他輔料的比例偏離僅在具備充分科學(xué)依據(jù)的情況下才予以考慮，且如果合理，這些偏離應(yīng)控制在 1級范圍內(nèi)（見表 1），前提是在 QC 和至少一種多介質(zhì)條件下證明至少快速溶出，且其他規(guī)格的總核心重量與假設(shè)等比例的其他規(guī)格的理論總核心重量之間的偏離不超過 10%。溶出曲線比較應(yīng)證明 QC 和多介質(zhì)條件下的相似性。

來源：CDE

原文下載:【中文】M13B指導(dǎo)原則（草案）.pdf