本指導原則用于指導以塑料粒料為主要原料，采用吹灌封技術（簡稱 BFS技術）生產的無菌藥品包裝系統的質量控制。BFS 技術是指通過一體化設備將塑料粒料加熱擠出，在同一設備內完成藥品包裝容器的吹塑成型、藥品灌裝及容器封口，且能提供無菌保障的自動化生產技術。

吹灌封設備（簡稱 BFS 設備）是將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動生產設備，可連續進行吹塑、灌裝、密封的操作。BFS 設備有開放式型坯及封閉式型坯兩種形式。關鍵工藝區域是指從型坯擠出開始到容器封口結束，與無菌保障相關的工藝區域。關鍵工藝區域取決于機械設計，包括但不限于：型坯擠出與切割區域、模具轉移區域、風淋以及灌裝點。

BFS 技術適用于液體灌裝，包括但不限于：注射劑、吸入制劑、滴眼劑、滴鼻劑、沖洗劑等。BFS 技術生產的包裝容器從成型到封口不間斷工作，極少暴露在環境中，從而獲得無菌保障效果。BFS 技術的關鍵工藝分為 5 部分：（1）擠出：塑料粒料經加熱擠出，生成管坯，進入打開的吹塑模具中；（2）成型：主模具合攏，同時將容器底部密封，使用無菌壓縮空氣或（與）真空系統將管坯制成容器；（3）灌裝：經計量單元精確計量的藥品，通過特制的芯軸單元被灌入容器；（4）封口：完成藥品灌裝后，頭模合攏，完成封口；（5）模具打開：模具打開后，容器被輸送出設備，設備開始進行下一個生產周期。通過傳輸系統，容器被送至下一工序。

一、技術要求

BFS 技術的生產過程應按照《藥品生產質量管理規范》中對無菌藥品的要求開展生產，須滿足對應生產藥品的質量和預期用途的要求。

1. 環境要求

生產最終滅菌藥品時，BFS 設備至少應當安裝在 D 級潔凈區環境中。灌裝點應至少在 C 級環境中進行。當污染控制策略確定環境對藥品污染的風險比較大時，例如灌裝速度慢、容器寬口徑或須暴露數秒后方可灌裝時，則該設備至少應安裝在 C 級潔凈環境，灌裝點應符合 A 級條件。

生產非最終滅菌藥品時，該設備至少應安裝在 C 級潔凈環境。對于開放式型坯 BFS 設備，型坯在環境內敞口，因此進行型坯擠出、吹塑和密封的關鍵區域應符合 A 級條件。灌裝環境應通過合理的設計和保持，以達到動態和靜態下的 A 級潔凈度要求。對于封閉式型坯 BFS 設備，灌裝芯軸完全密閉于型坯內，型坯內的灌裝環境應通過合理的設計和保持，以達到動態和靜態下的 A 級潔凈度要求。人員著裝應當符合 A/B 級潔凈區的式樣，進入灌裝間的操作人員的行為應符合無菌生產操作人員的行為準則。上述要求如與后續發布的藥品生產質量管理規范要求不符，以最新發布的規范要求為準。

2. 塑料粒料的要求

用于 BFS 技術的塑料粒料應無毒、無害，與藥品包裝容器的種類和給藥途徑相匹配，并適用于 BFS 設備的擠出加工。BFS 技術的無菌藥品包裝系統采用的塑料粒料通常有聚乙烯和聚丙烯兩種。選擇塑料粒料時應評價粒料及添加劑的安全風險，同時應基于藥品包裝容器的特性、產品穩定性和最終用戶的需求評估以下要素，包括但不限于：

（1）與藥物的相容性；

（2）包裝容器的機械特性；

（3）加工工藝特性；

（4）使用性能；

（5）滅菌耐受性等。

 3. 藥品包裝容器的設計與生產要求

藥品包裝容器的設計應考慮形狀、剛性、韌性、壁厚、阻隔性能、遮光性（透光性）、耐熱性（如需要）等方面，以滿足預期用途。對于非最終滅菌生產工藝，使用經無菌預處理的組件，組件的添加應在 A級潔凈條件下進行，以確保關鍵接觸表面的無菌性。

4. 確認與驗證

BFS 技術確認與驗證應基于質量風險管理的原則并結合 BFS 技術特點來確定，落實生命周期方法，在過程中整體持續改進的基礎上，達到污染控制的目標。 BFS 參數確認包括但不限于：
（1）確定關鍵工藝區域的邊界；
（2）擠出參數及模具溫度的設置、維護和監控；
（3）藥品管道和灌裝芯軸的在線清洗和在線滅菌；
（4）塑料粒料的控制；
（5）向成型容器添加組件的無菌預處理（如相關）。

BFS 工藝驗證需結合容器和藥品特性，考慮的方面包括但不限于：（1）壁厚；（2）灌裝量；（3）容器外觀；（4）可見異物；（5）容器密封性；（6）灌裝工藝持續時間；（7）容器的使用性能。

二、質量控制

BFS 技術生產的藥品包裝系統應符合藥品包裝用塑料容器及組件通則（通則5300）的規定。根據藥品包裝系統用途不同，確定質量控制項目，包括但不限于以下項目，并應滿足對應通則或指導原則（如通則 5301、通則 5302 和指導原則9654）的要求，以保證藥品質量可控、滿足臨床需求和使用安全。

1.外觀及尺寸

藥品包裝系統外觀、規格尺寸、壁厚應符合設計及藥品使用要求。

2.可見異物

按可見異物檢查法（通則 0904）檢查，結果應符合對應通則或指導原則的相關要求。

3.不溶性微粒

按藥包材不溶性微粒測定法（通則 4206）進行測試，結果應符合對應通則或指導原則的相關要求。

4.物理性能

應關注透光率、水蒸氣透過量、氣體透過量（適用時）、機械性能項目，按相應方法進行試驗，應符合對應通則或指導原則的相關要求。

5.密封性

使用 BFS 技術生產的包裝系統，應進行密封性考察，以確保包裝系統具有防止內容物損失、微生物侵入或其他物質進入的能力。應參照藥品包裝系統密封性研究指導原則（通則 9650）進行，結果應符合對應通則或指導原則的相關要求。

6.細菌內毒素

按細菌內毒素檢查法應用指導原則（指導原則 9251）進行細菌內毒素測試，應符合對應通則或指導原則的相關要求。

7. 微生物控制

按藥包材微生物檢測指導原則（指導原則 9653）進行相應控制，應符合對應通則或指導原則的相關要求。

 三、包裝與貯藏

BFS 技術生產的無菌藥品包裝系統的包裝應符合藥用要求，保存于干燥、清潔處。

起草單位：中國食品藥品檢定研究院 聯系電話：010-67095110

參與單位：中國醫藥設備工程協會、中國醫藥包裝協會、華潤雙鶴藥業股份有限公司、武漢濱湖雙鶴藥業有限責任公司、湖北遠大天天明制藥有限公司、廣東洛斯特制藥有限公司、山東博士倫福瑞達制藥有限公司、沈陽興齊眼藥股份有限公司、瑞士羅姆來格股份有限公司、利安德巴賽爾公司

吹灌封（BFS）技術的無菌藥品包裝系統質量控制指導原則起草說明

一、制修訂的總體思路

吹灌封技術在藥品無菌保障方面具有一定優勢。本次遵循國家藥包材標準體系的架構思路，制定《吹灌封（BFS）技術的藥品包裝系統質量控制指導原則》，在參考歐美日相關法規及技術報告、《藥品生產質量管理規范》有關內容的基礎上，對 BFS 技術的關鍵工藝和生產無菌藥品包裝系統的質量控制提出了要求。

二、需重點說明的內容

本指導原則列出了與吹灌封直接相關的三個術語，吹灌封技術、吹灌封設備和關鍵工藝區域。其中吹灌封技術的定義參考了國內外標準中的相關定義。本指導原則是在《藥品生產質量管理規范》的基礎上，對 BFS 技術生產的無菌藥品包裝系統的質量控制提出要求。因此，對于 BFS 技術的生產過程，應首先按照 GMP 中對無菌藥品的要求開展生產，須滿足對應生產藥品的質量和預期用途的要求。本指導原則把關注點落在“無菌保障”上，參考 2022 年版歐盟GMP 附錄 1 中 8.105-8.120 的內容，規定了與無菌保障相關的環境、塑料粒料的選擇、藥品包裝容器的設計與生產要求、工藝參數的確認和驗證應滿足的要求。本指導原則列出 BFS 技術應首先滿足藥品包裝用塑料組件及容器通則的生產和使用要求，進而根據用途不同，確定質量控制項目，應滿足對應品類通則的要求，保證藥品質量可控、滿足臨床需求和使用安全。