4214 藥包材元素雜質測定法

本方法適用于藥品包裝容器及組件在生產加工過程中因原材料引入、工藝殘留的元素雜質的檢測?；诟髌奉愃幇牡牟馁|及生產工藝，所包裝藥 品質量要求及參考 ICH Q3D 元素雜質指導原則進行風險管理，控制元素雜質總量和（或）元素雜質浸出量。

第一部分 供試液的制備

一、元素雜質總量

1. 塑料類主要包含與藥品直接接觸的塑料容器及組件，如注射劑用塑料容器及組件、吸入制劑用塑料瓶及組件、滴眼劑用塑料瓶及組件等。重點關注的元素雜質包括但不限于鋇、銅、鎘、鉛、錫、鉻。

1.1 熾灼殘渣法

將供試品剪碎，取 5.0g，精密稱定，置坩堝中，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，在 500～600℃熾灼使完全灰化，冷卻后取出，加鹽酸溶液（1→2）5ml溶解，低溫加熱至鹽酸蒸氣除盡后，加 2%硝酸溶液使殘渣溶解，分次將溶解液轉移至 25ml 量瓶中，并用 2%硝酸溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。必要時用0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

1.2 微波消解法

將供試品剪碎，取 0.2g，精密稱定，置消解管中，加硝酸 6ml 和濃過氧化氫溶液（30%）2ml，旋緊消解管，靜置過夜，置微波消解儀中，參照表 1 設置參數，進行微波消解（可根據實際情況調整參數設置）。

表 1 微波消解程序

消解完全后，消解液應澄清，將消解液趕酸至約 1ml。用 2%硝酸溶液將消解液轉移至 25ml 量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，即得。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

2.含紙類

主要包含藥用鋁塑封口墊片的紙板、固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑所用的紙袋。重點關注的元素雜質包括但不限于砷、鉛。

2.1 熾灼殘渣法

（1）砷

取經高溫分離后的紙板或除去干燥劑的紙袋（必要時剪碎），取 2.0g，精密稱定，置坩堝中，加氧化鎂 1g 及 15%硝酸鎂溶液 10ml，混勻，浸泡 4 小時。置水浴鍋上蒸干，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，在 500～600℃熾灼使完全灰化，冷卻后取出。加水 5ml 使潤濕，用細玻棒攪拌，再用少量水洗滌玻棒上附著的灰分至坩堝內。置水浴蒸干后再于 500～600℃熾灼 2 小時，冷卻后取出。加水 2ml 潤濕，再緩慢加入鹽酸溶液（1→2）5ml，將溶液移入檢砷裝置中，坩堝用鹽酸溶液（1→2）洗滌 3 次，每次 2ml，再用水洗 3 次，每次5ml，合并洗液并轉移至檢砷裝置中。

（2）鉛

取經高溫分離后的紙板或除去干燥劑的紙袋（必要時剪碎），取 1.0g，精密稱定，置坩堝中，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，在 500～600℃熾灼使完全灰化，冷卻后取出。再加入硝酸-高氯酸溶液（4:1）1ml，小火加熱，必要時反復處理，直至殘渣中無炭粒，待坩堝稍冷，加 2%硝酸溶液溶解殘渣后，將試液轉移至 25ml 量瓶中，坩堝用少量水洗滌，洗液并入量瓶，用水稀釋至刻度，作為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

2.2 微波消解法

取經高溫分離后的紙板或除去干燥劑的紙袋，將供試品剪碎，取 0.2g，精密稱定，置消解管中，加硝酸 6ml 和濃過氧化氫溶液（30%）2ml，旋緊消解管，100℃預消解 1 小時，置微波消解儀中，推薦參照表 2 參數設置升溫程序，進行微波消解（可根據實際情況調整參數設置）。

表 2 微波消解程序

消解完全后，消解液應澄清，將消解液趕酸至約 1ml。用 2%硝酸溶液將消解液轉移至 25ml 量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，即得。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

二、元素雜質浸出量

 1.塑料類及彈性體類

主要包含與藥品直接接觸的塑料類及彈性體類容器或組件，如注射劑用塑料容器及組件、注射劑用的彈性體、吸入制劑用塑料瓶及組件、眼用制劑用塑料瓶及組件、預灌封注射器等。重點關注的元素雜質包括但不限于鋇、銅、鎘、鉛、錫、鉻、鋁。

參照藥包材溶出物測定法（通則 4204）項下或各品種項下溶出物試驗的方法制備的供試液及空白液進行測定。

2.玻璃類

2.1 玻璃容器

重點關注的元素雜質包括但不限于砷、銻、鉛、鎘。浸出量測定結果以mg/L 表示。供試品為容器時，按照表 3 的取樣數量取樣，將供試品清洗干凈，并用4%醋酸溶液灌裝至滿口容量的 90％，對于安瓿等容量較小的容器，則灌裝至瓶身縮肩部，用倒置燒杯（用平均線熱膨脹系數 α（20～300℃）約為3.3×10-6K -1 的硼硅玻璃制成，新燒杯須經過老化處理）或其它惰性材料蓋住口部。98℃±1℃蒸煮 2 小時。冷卻后取出，溶液即為供試液。必要時用 0.45μm微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

表 3 玻璃容器容量與取樣數量

2.2 玻璃管

重點關注的元素雜質包括但不限于砷、銻、鉛、鎘。浸出量測定結果以mg/dm 76 2表示。供試品為玻璃管時，取總表面積（包括每截管的內、外表面及兩端的截面）約為 100cm 78 2的玻璃管, 兩端截面細工研磨后清洗干凈，置裝有 4%醋酸溶液 200ml 的容器中（必要時取樣面積與浸提液體積等比例放大），98℃±1℃蒸煮 2 小時，冷卻后取出，溶液即為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

 2.3 預灌封玻璃組件

重點關注的元素雜質包括但不限于砷、銻、鉛、鎘。

（1）預灌封注射器用硼硅玻璃針管：按 2.1 玻璃容器項下的方法制備供試液。

（2）筆式注射器用硼硅玻璃套筒：取供試品，選用適宜的瓶塞物（如硅橡膠），封住套筒的小口端，按 2.1 玻璃容器項下的方法制備供試液。

（3）筆式注射器用硼硅玻璃珠：取供試品，按每 5 粒玻璃珠加浸提液 2ml的比例（建議浸提液總體積不少于 50ml），取玻璃珠適量，置裝有 4%醋酸溶液適量的容器中，98℃±1℃保持 2 小時，制備供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

3.陶瓷類

重點關注的元素雜質包括但不限于鉛、鎘。

按表 4 的要求取供試品，清洗干凈，用 4%醋酸溶液灌裝至距容器溢出口5mm 處，若內部有裝飾顏色或容積小于 20ml，灌裝至溢出口沿，必要時測定浸泡液的體積，準確到±2%。在 22℃±2℃浸提 24 小時，用不含鉛、鎘的硼硅玻璃或惰性材料鋁箔等蓋住供試品口部，以防溶液蒸發。浸泡結束后，將浸提液攪拌均勻，立即移入聚乙烯或聚丙烯容器中，浸提液即為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

表 4 藥用陶瓷容器容量與取樣數量

4.金屬類

主要包含直接接觸藥品的藥用金屬組件和容器，重點關注的元素雜質包括但不限于砷、汞、鉛、鎘、鈷、鎳、釩、鉻、銅、鉬、鋁。

4.1 片材類金屬藥包材

取完整供試品適量（表面積約 200cm 105 2），參照藥包材溶出物測定法（通則4204）表 1 方法四制備供試液和空白液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。

4.2 金屬容器

取完整供試品適量，加水或 4%醋酸溶液（或其它所需浸提溶液）至標示容量，密閉，在 70℃±2℃下浸提 24h，放冷至室溫，浸提液即為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

4.3 預灌封注射器不銹鋼針

將 25 支除去護帽和玻璃針管的供試品，加水（或其它所需浸提溶液）250ml，在 37~40℃下浸提 1 小時，浸提液即為供試液。必要時用 0.45μm 微孔濾膜過濾。同法制備空白液。

第二部分 標準溶液的制備

各品種分別制備相應的標準溶液，標準溶液的介質和酸度應與供試液保持一致，標準曲線應至少包含 5 個濃度水平?？筛鶕郎y元素的含量調整系列標準溶液的濃度。

第三部分 測定法

第一法 電感耦合等離子體質譜法

照電感耦合等離子體質譜法（通則 0412）測定。

第二法 電感耦合等離子體原子發射光譜法

照電感耦合等離子體原子發射光譜法（通則 0411）測定。

第三法 原子吸收分光光度法

照原子吸收分光光度法（通則 0406）測定。

第四法 原子熒光光譜法

本法可測定的元素雜質包括但不限于砷、銻。砷浸出量

試驗原理 在酸性條件下，供試液加入硫脲和抗壞血酸使五價砷預還原為三價砷，再與還原態氫生成砷化氫，由氬氣載入原子化器中分解為原子態砷，在砷空心陰極燈的發射光激發下產生原子熒光，其熒光強度與被測液中的砷濃度成正比，與系列標準溶液比較定量。

測定法 精密量取砷標準品適量，用 4%醋酸溶液稀釋制成每 1ml 中含砷 0~30ng的標準系列溶液。分別精密取供試液與標準溶液20 ml，加入鹽酸1ml，加入預還原劑溶液 5ml（分別稱取硫脲 5.0g 與抗壞血酸 5.0g，加水適量使溶解，用水稀釋至 100ml，臨用新制），室溫放置 30 分鐘后測定，同時取 4%醋酸溶液 20ml 自“加入鹽酸 1ml……”起，依法制得標準空白液。

將系列標準溶液由低濃度到高濃度依次導入原子熒光光度計后測定其熒光強度值，以濃度為橫坐標，熒光強度值為縱坐標，制作標準曲線，計算供試液中砷的濃度。

可根據儀器的靈敏度、線性范圍及浸提液中砷的實際濃度確定標準曲線線性范圍。

2. 銻浸出量

試驗原理 浸出液在鹽酸介質中，用硫脲將試液中的五價銻還原為三價銻，再加入硼氫化鉀與三價銻還原生成銻化氫，以氬氣為載氣，將銻化氫導入原子化器中原子化，用原子熒光光譜法測定銻的含量。

測定法 取銻標準品適量，用4%醋酸溶液稀釋制成每1ml中含銻0~30ng的系列標準溶液。分別精密取供試液與標準溶液20ml，加入鹽酸1ml，加入預還原劑溶液5ml（分別稱取硫脲10.0g與抗壞血酸10.0g，加水適量使溶解，用水稀釋至100ml，臨用新制），放置30分鐘后進行測定，同時取4%醋酸溶液20ml自“加入鹽酸1ml….”起，依法制得標準空白液。將系列標準溶液由低濃度到高濃度依次導入原子熒光光度計后測其熒光強度值，以濃度為橫坐標，熒光強度值為縱坐標，制作標準曲線，計算供試液中銻的濃度。根據儀器的靈敏度、線性范圍及浸提液中銻的實際濃度確定標準曲線線性范圍。

第五法 砷鹽檢查法

本法適用于“2.含紙類 2.1 熾灼殘渣法（1）砷”，照砷鹽檢查法（通則0822 第一法）測定。

【附注】

（1）注意實驗器皿對測定結果的影響，所用器皿均應經10%～20%硝酸溶液浸泡過夜，再用去離子水洗凈并晾干后使用。

（2）經陶瓷坩堝熾灼的樣品不得用于鋁元素的測定。

（3）根據可獲得的試驗條件，微波消解法可調整預消解過程。

起草單位：四川省藥品檢驗研究院（四川省醫療器械檢測中心）聯系電話：028-64020264

參與單位：中國食品藥品檢定研究院、湖南省藥品檢驗檢測研究院、廣東省醫療器械研究所、上海市食品藥品包裝材料測試所、江蘇博生醫用新材料股份有限公司、山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院、中國醫藥包裝協會、江陰市海華橡塑有限公司

藥包材元素雜質測定法起草說明

一、制定的目的意義

1. 藥品包裝容器及組件在生產加工過程中因原料引入、工藝殘留的有害元素雜質可能影響藥品質量和安全，因此對其進行控制是非常有必要的。

2. 形成“藥包材元素雜質測定法”方法標準，科學有效指導藥品包裝容器及組件元素雜質的測定。

二、制修訂的總體思路

遵循藥典委對藥包材標準體系的架構思路，基于《國家藥包材標準》中塑料類、玻璃類、橡膠類包材金屬元素及金屬離子的測定方法，以及國內外藥典中關于元素雜質的測定方法，制定本測定法。

三、需說明的問題

1. 本標準分為三個部分，第一部分為供試液的制備，包括“元素雜質總量”和“元素雜質浸出量”，按各品類制樣法分別制備供試液；第二部分為標準溶液的制備；第三部分為測定法，包括電感耦合等離子體質譜法、電感耦合等離子體原子發射光譜法、原子吸收分光光度法、原子熒光光譜法、砷鹽檢查法。

2. 供試品的制備：“元素雜質總量”項下塑料類及含紙類的制樣方法按照 YBB 標準中相關方法，增加了微波消解法?！霸仉s質浸出量”項下塑料類及彈性體類、金屬類參照藥包材溶出物測定法（通則 4204）項下或各品種項下溶出物試驗的方法制備樣品；玻璃類、陶瓷類的制樣方法按照 YBB 標準中相關方法。

3. 

3．測定法：本方法收載了《中國藥典》2020 版四部通則中電感耦合等離子質譜法、電感耦合等離子體原子發射光譜法、原子吸收分光光度法、砷鹽檢查法。新增了原子熒光光譜法測定砷、銻浸出量，未收錄前處理復雜、污染環境的紫外-分光光度法。本方法中各測試方法項下載明的元素雜質已經過方法學驗證，本方法中未載明的元素雜質如采用上述方法進行測定，需進行方法學驗證。

來源：藥典委會員會

4214  藥包材元素雜質測定法公示稿.pdf