新原料藥和制劑的穩定性試驗（Q1A R2）

 原文下載:

新原料藥和制劑的穩定性試驗.pdf

根據 ICH 進程，本指導原則由相關 ICH 專家工作組提出， 并已提交給管理當局征詢意見。在進程的第四階段，最終的草案被推薦給歐盟、日本和美國管理當局采納。

本注釋的目的旨在闡述該指導原則 Q1A（ R） 因采納 ICH Q1F“在氣候帶Ⅲ和Ⅳ地區注冊申請的穩定性研究要求”這一指導原則的相關內容而產生的變化，變化的內容包括：

1、在下列章節中，中間放置條件由 30℃±2 ℃/60%RH±5%RH

變更為 30℃±2 ℃/65%RH±5%RH ：

2.1.7.1 原料藥-放置條件-一般情況

2.2.7.1 制劑-放置條件-一般情況

2.2.7.3 貯藏在半滲透包裝容器中的制劑

3 術語-“中間條件試驗”

2、在下列章節中，30℃±2 ℃/65%RH±5%RH 可作為長期試驗放置條件 25℃±2 ℃/60%RH±5%RH 的合適替代條件：

2.1.7.1 原料藥-放置條件-一般情況

2.2.7.1 制劑-放置條件-一般情況

3、在下列章節中，增加 30℃±2 ℃/35%RH±5%RH 作為長期試驗放置條件 25℃±2 ℃/40%RH±5%RH 的合適替代條件，相應的計算失水率比值的例子已包括在內：

2.2.7.3 采用半滲透包裝容器包裝的制劑

中間放置條件可從 30℃±2 ℃/60%RH±5%RH 切換為 30℃±2 ℃

/65%RH±5%RH ，但必須清楚記錄切換前后的放置條件和切換日期，并在注冊申請中進行說明。

至本修訂版指導原則公布三年后，建議在 ICH 三方區域的注冊申請中包含有在中間放置條件 30℃±2 ℃/65%RH±5%RH 進行的完整試驗數據。

1993 年 10 月 27 日首次推薦進入 ICH 進程第四階段。

1999 年 10 月 7 日于 ICH 進程第二階段被修訂，并于 2000 年 11 月 8 日進入 ICH 進程第四階段被推薦使用。

2003 年 2 月 6 日在 ICH 指導委員會會議上，本指導原則被進行第二次修訂，并進入第四階段，推薦給 ICH 三方管理當局采納。

3. 前言 1

? 指導原則的目的 1

? 指導原則的范圍 1

? 一般原則 2

4. 指導原則 2

? 原料藥 2

? 總則 2

? 強力試驗 2

? 批次的選擇 3

? 容器密封系統 3

? 質量標準 4

? 試驗頻率 4

? 放置條件 5

? 穩定性研究承諾 7

? 評價 8

? 說明/標簽 9

2.2 制劑 10

2.2.1 總則 10

? 光穩定性試驗 10

? 批次的選擇 10

? 容器密封系統 11

? 質量標準 11

? 試驗頻率 12

? 放置條件 12

? 穩定性研究承諾 18

2.2.9 評價 19

2.2.10 說明/標簽 20

3．術語 22

4．參考文獻 29

1 前言

 指導原則的目的

本指導原則是 ICH Q1A 指導原則的修訂版，它規定了在歐盟、日本和美國三個地區注冊申請新原料藥或制劑所需的一整套穩定性資料的要求，它并不適用于在世界其他國家和地區注冊或出口至世界其他國家的新原料藥和制劑。

本指導原則旨在列舉新原料藥及制劑穩定性試驗的主要研究內容，它對需基于特定科學考慮和具有特殊性的藥物而引起的實際情況的多變性保留了充分的靈活性。當有足夠的科學依據時，也可使用其他方法。

 指導原則的范圍

本指導原則主要闡述新分子實體及其制劑注冊申請時要提交的穩定性資料，目前尚不包括簡略申請、變更申請及臨床試驗申請等。

本指南未涵蓋密閉容器中特定劑型的取樣和測試的具體細節。新劑型和生物技術/生物制品的具體指導原則，分別見 ICH

Q1C 和 Q5C。

 一般原則

穩定性試驗的目的是提供原料藥或制劑在各種環境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質量隨時間的變化情況，并由此確定原料藥的復檢期、制劑的貨架期和建議的貯藏條件。

本指導原則是根據歐盟、日本和美國的氣候條件來選擇試驗條件的。世界上任何地區的平均動力學溫度可從氣候資料獲得，可分成Ⅰ~Ⅳ四個氣候帶。本指導原則僅對氣候帶Ⅰ和Ⅱ進行闡述。已達成以下共識：即對于歐盟、日本和美國任何一方提供的穩定性資料，只要其符合本指導原則的要求，且其標簽符合國家/地區的規定，則該資料可被其他兩方接受。

指導原則

 原料藥

總則

原料藥穩定性研究是系統性的穩定性評價內容的一個組成部分。

強力試驗

原料藥的強力試驗有助于確定可能的降解產物，而這些降解產物又可幫助了解降解途徑和分子內在的穩定性，并論證使用的分析方法是否能反映產品的穩定性。強力試驗的類型將取決于各種原料藥的性質及其所包含的制劑類型。

強力試驗通常僅需對一批原料藥進行試驗，它包括溫度（高于加速試驗溫度 10℃，如 50℃、60℃等）、濕度（如 RH 75%或更大）、氧化、光照對原料藥的影響；該試驗也應評估原料藥在溶液或混懸液狀態時，在較寬 pH 值范圍內對水解的敏感程度。光穩定性試驗是強力試驗的一部分，關于它的標準條件在 ICH Q1B 中講述。

在強力條件下檢查降解產物，有助于了解降解途經和開發并驗證所使用的分析方法的有效性。但是，如果已經證明強力試驗條件下的某些降解產物不會在加速或長期放置條件下形成，則可不必對該降解產物進行專門檢查。

這些研究的結果將成為向監管機構提供的資料的組成部分。

批次的選擇

至少應提供三個注冊批原料藥的正式穩定性研究數據。這三批的批量至少應達到中試規模，其合成路線應與最終生產工藝相同， 并應模擬最終生產工藝進行生產。用于正式穩定性研究的各批次的樣品質量應能代表規模化生產時的產品的質量。

容器密封系統

進行穩定性研究的原料藥應放置在與所建議的貯藏和銷售相同的或模擬的容器密封系統中。

 質量標準

質量標準是一系列的試驗、參考分析方法和建議認可的限度要求，在 ICH 的 Q6A 和 Q6B 中闡述。此外，對原料藥降解產物的控制要求在 Q3A 中闡述。

穩定性研究應檢驗那些在貯藏期間易發生變化、可能影響其質量、安全性和/或有效性的項目。檢驗項目應包括物理、化學、生物和微生物特性。應采用經驗證能指示穩定性的分析方法。穩定性研究是否需重復及重復程度取決于驗證研究的結果。

 試驗頻率

對于長期試驗，試驗的頻率應足以確定原料藥的穩定性狀況。對建議復檢期至少為 12 個月的原料藥，在長期放置條件下的試驗頻率一般為：第一年每 3 個月一次，第二年每 6 個月一次，以后每年一次，直到建議的復檢期。

在加速試驗放置條件下為期六個月的研究中，至少進行包括初次和末次的 3 個時間點（如 0、3、6 月）的試驗。根據研究開發的經驗，預計加速試驗結果可能會接近顯著變化限度，則應在最后一個時間點增加樣本數或在研究設計中增加第 4 個時間點。

當加速試驗結果產生了顯著變化，則應進行中間放置條件試驗。建議進行為期 12 個月的研究，其中至少包括初次和末次的四個時間點（如 0、6、9、12 個月）的試驗。

? 放置條件

通常，原料藥應在一定的放置條件下（在適當的范圍內）進行考察，以考察其熱穩定性，必要時也考察其對濕度的敏感性。選擇的放置條件和研究時間的長短要充分考慮到藥物的貯藏、運輸及其使用的整個過程。注冊申報時，長期試驗應至少包括三個批次至少 12 個月的試驗，并應繼續考察足夠的時間以涵蓋建議的復檢期。當管理當局要求時，在注冊申請評價期間積累的其他資料也應呈報。從加速試驗和必要時進行的中間試驗放置條件下得到的數據可用于評價短期偏離標簽上所建議的貯藏條件的影響（如在運輸途中可能發生的情況）。原料藥長期試驗、加速試驗及必要時的中間試驗放置條件在下節中詳細列出，除另有規定外，原料藥應采用下述“一般情況”的放置條件，如果合理，也可使用其他替代的放置條件。

? 一般情況

★ 長期試驗在 25℃ ±2 ℃/60%RH±5%RH 還是在 30℃±2 ℃

/65%RH±5%RH 條件下進行，由申請者決定。

★★ 如果把 30℃±2 ℃/65%RH±5%RH 作為長期試驗條件，則無中間試驗條件。

如果在 25℃±2 ℃/60%RH±5%RH 條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下的 6 個月期間的任何時間點發生“顯著變化”，則應增加中間放置條件試驗，并對顯著變化的限度標準進行評價。除非另有規定，中間試驗應包括所有試驗項目。初次申報應包括在中間試驗條件下進行的 12 個月研究中的至少 6 個月的數據。

原料藥“顯著變化”即指不符合規定。

? 擬冷藏的原料藥

除以下情況外，應根據本指導原則評價冷藏條件下的穩定性試驗數據。

在加速試驗條件下，如果在 3 個月到 6 個月之間出現了顯著變化，則應根據在長期試驗條件下實際時間的數據來確定建議的復檢期。

在加速試驗條件下，如果在前 3 個月內產生顯著變化，則應討論短期偏離標簽上貯藏條件（如在運輸途中或搬運中）對藥物的影響。必要時，可對一批原料藥進行少于 3 個月但取樣更頻繁的試驗

來論證。如果前 3 個月已產生顯著變化，就不必再繼續進行 6 個月的試驗了。

? 擬冷凍貯藏的原料藥

對于擬冷凍貯藏的原料藥，應根據在長期試驗放置條件下實際時間的數據來確定復檢期。雖然沒有加速試驗放置條件，但應取一批樣品，在略高的溫度（如：5℃±3 ℃或 25℃±2 ℃）下放置適當的時間進行試驗，以了解短期偏離標簽上的所建議的貯藏條件（如在運輸或搬運時）對藥物的影響。

? 擬在-20℃以下貯藏的原料藥

擬在-20℃以下貯藏的原料藥應酌情處理。

 穩定性研究承諾

當注冊批次的長期穩定性數據在批準時還無法涵蓋所建議的復檢期時，應承諾在批準后繼續進行穩定性研究，以建立確切的復檢期。

當申報的三批生產批次的長期穩定性數據已涵蓋了所建議的復檢期，則認為不需進行批準后的承諾。否則，有下列情況之一的也應承諾：

1. 如果遞交資料包含了至少三批生產批次的穩定性研究數據但未至復驗日期，應承諾繼續這些研究直到建議的復驗日期。

2. 如果遞交資料包含的生產批次的穩定性研究數據少于三批， 應承諾繼續進行這些長期穩定性研究直到建議的復驗日期，并補充生產規模的批次至少到三批，進行直到所建議的復檢期的長期穩定性研究。

3. 如果遞交的資料不包含生產批次穩定性數據，則應承諾對生產規模生產的前三批樣品進行長期穩定性研究，直到所建議的復驗日期。

除非另有充分的科學依據，用于研究承諾批次的長期穩定性研究方案應與研究注冊批次的方案相同。

 評價

穩定性研究的目的是通過對至少三批原料藥的試驗和對穩定性資料（包括物理、化學、生物和微生物等試驗結果）的評價，建立適合將來所有在相似條件下生產出來的原料藥的復檢期。批次間變異的程度將會影響將來生產的產品在復驗日期內質量符合標準的可靠程度。

有時數據表明降解和變異非常小，則從數據上就可以明顯看出所申請的復檢期是合理的，這時通常不必進行正式的統計分析，只要提供省略的理由即可。

分析那些可能會隨時間變化的定量參數的一個方法是：將平均曲線的 95%單側置信限與認可標準的相交點所對應的時間點作為復檢期。如果分析表明批間變異較小，最好將數據合并進行整體評

估。具體做法是：先對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統計檢驗（如 P 值＞0.25 表示無顯著性差異）。如果不能合并，總的復檢期可以根據其中復檢期最短的批次時間來定。

降解關系的性質將決定是否可將數據轉換為線性回歸分析。通常這種關系可表示為算術或對數的一次、二次或三次函數關系。各批次及合并批次（適當時）的數據與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應該用統計方法進行檢驗。

如果合理，在報批階段，可依據長期貯藏條件下獲得的實測數據，有限外推得到超出觀察時間范圍外的復檢期。其合理性應基于已知的降解機制、加速試驗的結果、數學模型的良好的擬合度、批次規模及所獲得的支持性的穩定性數據等。然而，外推法的應用建立在確信“在觀察范圍外也存在著相同的降解關系”的基礎上的。

任何評價不僅應考慮含量，還應考慮降解產物的量和其他有關的屬性。

說明/標簽

應按照相應的國家/地區的要求，在標簽上說明貯藏條件。該說明應建立在原料藥穩定性評價的基礎上。必要時，應有特殊說明， 尤其是對不能冷凍的原料藥。應避免使用如“環境條件”或“室溫”這一類術語。

從穩定性資料中可得出復驗日期，如必要，應在容器的標簽上注明復驗日期。

制劑

總則

制劑正式穩定性研究的設計應根據對原料藥性質和特點的了解、原料藥的穩定性試驗和從臨床處方研究中獲得的結果而定。應說明在貯藏時可能產生的變化和在正式穩定性試驗中試驗項目的選擇原則。

 光穩定性試驗

如必要，至少應用一批注冊批樣品進行光穩定性試驗，其標準條件在 ICH Q1B 項下有專述。

 批次的選擇

應提供至少三個批次樣品的穩定性資料，注冊批次的處方和容器密封系統應與擬上市產品相同，其生產工藝應模擬上市產品的生產工藝，其質量應與擬上市產品相同，符合相同的質量標準。如證明合理，其中兩批必須至少在中試規模下生產，另一批可在較小規模下生產。可能的話，生產不同批次的制劑應采用不同批號的原料。

制劑的每一種規格和包裝規格都應進行穩定性研究，除非應用了括號法和矩陣化設計。

容器密封系統

應對采用擬上市容器密封系統（必要時，包括次級包裝和容器上的標簽）包裝的制劑進行穩定性試驗。除去內包裝的制劑或裝在其他包裝材料中的制劑所進行的穩定性研究，可以作為制劑強力試驗的一部分或其它支持性資料。

質量標準

質量標準即一系列的試驗、參考分析方法和建議認可的限度要求，包括兩種：放行標準和貨架期標準，在 ICH 的 Q6A 和 Q6B 中闡述。此外，制劑中降解產物的控制要求在 Q3B 中闡述。

穩定性研究應檢驗那些在貯藏期間易變化的、可能影響質量、安全性和/或有效性的項目。檢驗應包括適當的物理、化學、生物、微生物學特性、保護劑含量（如：抗氧劑、抑菌劑）和功能性測試

（如定量給藥系統）。應采用充分驗證的、能指示穩定性的分析方法。穩定性研究是否需重復及重復程度將取決于驗證研究的結果。

根據所有穩定性資料來制定貨架期標準。根據穩定性結果和貯藏期觀察到的變化，允許貨賀期標準和放行標準存在差異。放行標準和貨架期標準中抑菌劑含量限度的任何不同，都應該在藥物研發階段中，對擬上市的最終處方（除保護劑含量外）中化合物含量與保護劑有效性之間的相互關系進行驗證，以支持這兩種標準中限度的制定。不管放行標準和貨架期標準中保護劑含量限度是否不同，

都需取一批進行穩定性試驗的申報制劑，在建議的貨架期測定和證實抑菌劑的有效性（除測定抑菌劑含量外）。

試驗頻率

對長期穩定性研究，應有足夠的試驗頻率，以了解制劑穩定性的總體情況。對于建議貨架期至少為 12 個月的制劑，在長期試驗

放置條件下的試驗頻率一般為第一年每 3 個月 1 次，第二年每 6 個

月 1 次，以后每年一次，直到建議的貨架期期滿。

在加速試驗放置條件下，為期 6 個月的研究中至少進行包括初次和末次的 3 個時間點（如：0、3、6 月）的試驗。根據開發研究的經驗，預計加速試驗結果可能會接近顯著變化的限度，就應在最后一次時間點增加樣本數或在研究設計中增加第 4 個時間點。

如果在加速試驗放置條件下產生顯著變化，則要增加中間放置條件試驗。建議進行為期 12 個月的研究，其中至少進行包括初次和末次的 4 個時間點（如：0、6、9、12 月）的試驗。

合理的情況下，可采用減少試驗次數的設計，如：采用矩陣設計或括號法，試驗次數可減少或不對某些因素的組合進行試驗。

 放置條件

通常，制劑應在一定的放置條件下（在適當的范圍內）進行考察，以考察其熱穩定性，必要時考察其對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間長短應充分考慮貯藏、運輸和使用的整個過程。

必要時，對配制或稀釋后使用的制劑應進行穩定性試驗，可為標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據。應在穩定性初始時間點和末期對配制和稀釋后的產品進行使用中的穩定性試驗，作為正式穩定性試驗的一部分。如果申報時不能提供整個貨架期試驗數據，應提供第 12 個月或最近一次測定的穩定性數據。通常，對承諾的批次不必重復這項試驗。

申報時的長期試驗應至少包括三個批次的至少連續 12 個月的試驗，并應繼續試驗至足以涵蓋建議的貨架期。注冊申報考察期間積累的其他數據，如有關管理當局需要，也要呈報。由加速試驗和中間試驗放置條件所得到的數據，可用于評價短期偏離標簽貯藏條件的影響（如運輸途中可能發生的情況）。

制劑長期試驗、加速試驗及必要時中間試驗的放置條件在下節詳述，除另有規定外，可采用下節所述的“一般情況”的放置條件。如果合理，可以使用替代的放置條件。

? 一般情況

★ 長期穩定性研究在 25℃±2 ℃/60%RH±5%RH 或 30℃±2 ℃

/65%RH±5%RH 條件下進行，由申請人決定。

★ ★ 如果把 30℃±2 ℃/65%RH±5%RH 作為長期試驗條件，則無中間試驗條件。

如果在 25℃±2 ℃/60%RH±5%RH 條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下的 6 個月期間的任何時間點發生“顯著變化”，則增加中間放置條件試驗，并對顯著性變化的情況進行評價。初次申報應包括在中間放置條件下進行 12 個月研究中的至少 6 個月數據。

通常制劑的“顯著性變化”定義為：

? 含量與初始值相差 5%；或采用生物或免疫法測定時效價不符合規定；

? 任何降解產物超過標準限度要求；

? 外觀、物理常數、功能試驗（如顏色、相分離、再分散性、粘結、硬度、每撳劑量）不符合標準要求。然而，一些物理性能

（如：栓劑的變軟、霜劑的熔化）的變化可預料到會在加速試驗條件下出現；

另外，對于某些劑型：

? pH 值不符合規定；

5.12 個劑量單位的溶出度不符合標準的規定。

? 包裝在非滲透容器中的制劑

對包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因為這種容器具有防止潮濕和溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩定性研究可在任何濕度下進行。

? 包裝在半滲透容器中的制劑

包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學、生物和微生物穩定性考察外，應考察潛在的失水性。這種考察可在如下所述的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環境中。

對于非水性溶媒的藥物，可建立其他可比較的方法并報告。

★ 長期試驗在 25 ℃ ±2 ℃/40%RH±5%RH 還是在 30 ℃ ±2 ℃

/35%RH±5%RH 條件下進行，由申請者決定。

★★ 如果把 30℃±2 ℃/35%RH±5%RH 作為長期試驗條件，則無中間試驗條件。

如果在 25℃±2 ℃/40%RH±5%RH 條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下的 6 個月期間的任何時間點發生除失水外的顯著變化，應增加按“一般情況”下所述的中間試驗，以考察 30℃時溫度的影響。在加速試驗放置條件下，僅失水一項發生顯著性變化，不必進行中間試驗。然而，應有數據證明制劑在建議的貨架期貯藏在25℃，40%RH 時無明顯失水。

包裝在半滲透容器中的制劑，在 40℃、不超過 25%RH 的條件下放置 3 個月，失水量與原始值相差 5%，可認為有顯著性變化。但是，對于小容器（≤1ml）或單劑量包裝容器，只要說明理由， 40℃不超過 25%RH 放置 3 個月失水 5%或以上是可以接受的。

可用另一種方法來進行上表推薦的參比相對濕度條件下的研究

（無論是長期還是加速試驗），即在高濕情況下進行穩定性研究， 然后通過計算得出參比相對濕度時的失水率。具體方法是通過實驗測定容器密封系統的滲透因子，或如下例所示，利用計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出。一個容器密封系統的滲透因子可以用擬包裝的制劑在最差的情況下（如：系列濃度中最稀的一種）經實驗測定而得。

測定失水的例子：

對于包裝在一定容器密封系統、一定大小尺寸、一定裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下的失水率的方法，是用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。但應證明在貯藏過程中，實測時的相對濕度與失水率之間呈線性關系。

例如，在溫度 40℃下，計算放置在不超過 25%RH 時的失水率， 就是將 75%RH 時測得的失水率乘以 3（ 相應的失水率之比）。

除表中所列之外，其他相對濕度條件下有充分根據的失水率之比也可采用。

? 擬冷藏的制劑

如果制劑包裝在半滲透容器中，應提供適當的信息以考察失水程度。

除以下情況外，應根據本指導原則評價部分考察冷藏條件下的穩定性實驗數據。

如果加速試驗 3 至 6 個月期間發生顯著變化，建議的貨架期應根據長期試驗中實際時間的數據而定。

如果加速試驗前三個月發生顯著性變化，應討論短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運中）對藥物的影響。必要時可對一批制劑進行少于 3 個月但更頻繁的測試來進行驗證。如果前 3

個月已發生了顯著變化，就不必繼續進行 6 個月的試驗。

? 擬冷凍貯藏的制劑

對擬冷凍貯藏的制劑，貨架期應根據長期試驗放置條件下實際時間的數據而定。雖然沒有加速試驗放置條件，但應對一批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3 ℃或 25℃±2 ℃）放置適當時間進行考察，以了解短期偏離標簽貯藏條件對該制劑的影響。

? 擬在-20℃以下貯藏的制劑

對于擬在-20℃以下貯藏的制劑應酌情處理。

? 穩定性研究承諾

當注冊批次的長期穩定性數據在批準時還無法涵蓋所建議的貨架期時，應承諾在批準后繼續進行穩定性研究，以建立確切的貨架期。

當申報的三批生產批次長期穩定性數據已涵蓋了所建議的貨架期，則認為不需進行批準后的承諾。否則，有下列情況之一的也應承諾：

2 如果遞交資料包含了至少三批生產規模批次的穩定性研究數據但未至貨架期，應承諾繼續這些研究直到建議的貨架期和進行六個月的加速試驗。

3 如果遞交的穩定性研究數據資料包含的生產批次少于三批，應承諾繼續進行這些長期穩定性研究直到建議的貨架期和進行六個月的加速試驗，并補充試驗的批次到至少三批，進行直到所建議的貨架期的長期穩定性試驗和進行六個月的加速試驗。

4 如果遞交的資料不包含生產批次穩定性數據，則應承諾對生產規模生產的前三批進行長期穩定性研究直到所建議的貨架期和進行六個月的加速試驗。

除非有其他的科學依據，用于研究承諾批次的長期穩定性研究方案應與研究注冊批次的方案相同。

當注冊批次的加速試驗有顯著變化而需進行中間試驗時，承諾批次可進行中間試驗，也可進行加速試驗。然而，如果承諾批次的加速試驗有顯著性變化，也要進行中間試驗。

? 評價

申報時應采用系統評估方法來評價穩定性資料，包括物理、化學、生物和微生物測定等的結果，以及制劑的特殊性能指標（如： 固體口服制劑的溶出度）。

穩定性研究的目的是根據至少三批制劑的測定結果，確定將來所有在相似條件下生產和包裝的制劑的貨架期和標簽上的貯藏條件。批次間變異的程度有可能產生產品質量的差異，但產品在貨架期內應符合質量標準的要求。有時數據表明降解和變異非常小，以至于從數據上就可以明顯看出所申請的貨架期是合理的，這時通常不必進行正式的統計分析，只要提供省略的理由即可。

分析那些可能會隨時間變化的定量參數的一個方法是：將平均曲線的 95%單側置信限與認可標準的相交點所對應的時間點作為貨架期。如果分析表明批間變異較小，最好將數據合并進行整體評

估。具體做法是：先對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統計檢驗（如 P 值＞0.25 表示無顯著性差異）。如果不能合并，總的貨架期可以根據其中那批貨架壽命最短的時間來定。

降解關系的性質將決定是否可將數據轉換為線性回歸分析。通常這種關系可表示為算術或對數的一次、二次或三次函數關系。各批次及合并批次（如有必要）的數據與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應該用統計方法進行檢驗。

如果合理，在報批階段，可依據長期貯藏條件下獲得的實測數據，有限外推得到超出觀察時間范圍外的貨架期。其合理性應基于已知的降解機制、加速試驗的結果、數學模型的良好的擬合度、批次規模、穩定性數據的支持程度等。然而，外推法的應用是建立在確信“在觀察范圍外也存在著相同的降解關系”的基礎上的。

任何評價不僅要考慮含量，還要考慮降解產物和其他有關的性能指標。如有必要，應注意考察質量平衡情況和不同的穩定性及降解特性。

? 說明/標簽

應按照相應的國家/地區的要求，在標簽上說明貯藏條件。該說明應建立在制劑穩定性研究的基礎上。必要時，應有特殊說明，尤其是對不能冷凍的制劑。應避免使用如“環境條件”或“室溫”這一類術語。

標簽上的貯藏條件直接反映制劑穩定性。失效日期應標在容器標簽上。

1. 術語

下面的術語是為便于理解本指導原則而提供的。加速試驗（Accelerated Testing）

加速試驗是通過使用超常的貯藏條件來加速原料藥或制劑的化學降解或物理變化。它是正式的穩定性研究的一部分。

除了長期穩定性研究外，從這些研究中得到的數據也可以評估在非加速條件下更長時間內的化學變化以及評價在短期偏離標簽上所注明的貯藏條件，如運輸過程中可能遇到的情況時的影響，加速試驗研究的結果有時不能預示物理變化。

括號法（Bracketing）

這是一種穩定性試驗方案的簡化設計方法，它僅針對某些設計因素（如：規格、包裝）極端點的樣品進行考察，與完整穩定性試驗設計一樣，需對所用試驗點進行考察。這種設計假定中間條件下樣品的穩定性可用這些極端條件下樣品的穩定性來代表。在試驗一個系列規格的某制劑時，如果其組成相同或非常相近（如將相似的顆粒壓成不同片重的系列，或將相同組份填充于不同體積的空膠囊中所得到的不同填充量的膠囊系列），即可用括號法。括號法也適用于盛裝在不同大小的容器或相同容器密封系統但填充量不同的制劑系列。

氣候帶（Climatic Zones）

根據常規的年度的氣候條件，將全球分為 4 個氣候帶。依據是W.Grimm 提 出 的 概 念 (Drugs Made in Germany28:196-202 ， 1985and29:39-47.1986)。

承諾批次（Commitment batches）

在注冊申請時，承諾在獲得批準后，開始進行或繼續完成穩定性研究的原料藥或制劑的生產規模批次。

容器密封系統（Container closure system）

用于盛裝和保護制劑的包裝總和，包括內包裝和次級包裝，次級包裝是為了給制劑提供進一步的保護。一個包裝系統視為容器密封系統。

劑型（Dosage Form）

通常含有一種藥物活性成分及各種輔料（但不一定必須有輔料）制成的藥物制劑形式（如片劑、膠囊、溶液劑、乳膏劑）。

制劑（Drug Product）

置于擬上市內包裝中的藥物制劑。原料藥（Drug substance）

可與輔料一起生產制劑的未經配方的藥物。輔料（Excipient）

在劑型配方中除原料藥以外的其他成分。失效日期（Expiration Date）

這是制劑容器標簽上的一個日期，在此日期前，某一批制劑只要貯藏于規定的條件下，將保持符合其批準的貨架期標準的要求， 在此日期以后該藥不能使用。

正式穩定性研究（Formal stability Studies）

按照呈報的穩定性方案對申報和/或承諾的批次的樣品進行的長期和加速（和中間）試驗，以建立或確定原料藥的復檢期或制劑的貨架期。

非滲透性容器（Impermeable containers）

能對氣體或溶劑通透設置永久性屏障的容器，如半固體（制劑）的密封鋁管，溶液劑的密封玻璃安瓿。

中間試驗（Intermediate testing）

為擬在 25 ℃下長期貯藏的原料藥和制劑所設計的在 30 ℃

/65%RH 條件下的試驗，以適當加速其化學降解或物理變化。長期試驗（Long-Term Testing）

為確立標簽上建議（或批準）的復檢期和貨架期、在推薦的貯

藏條件下進行的穩定性研究。質量平衡（Mass Balance）

在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產物測定值相加，以考察其是否接近初始值的 100％。

矩陣設計（Matrixing）

這是穩定性試驗方案的一種簡化設計方法。據此方法，在指定的取樣時間點，只需從所有因素組合的總樣品數中取出一組進行測定。在隨后的取樣時間點，則測定所有因素組合的總體樣品中的另一組樣品。此設計假定在特定時間點被測定的每一組樣品的穩定性具有代表性。同一種制劑中樣品的各種差異應作為因素加以考，如不同的批號、規格、大小不同的相同容器密封系統，在某些情況可能連容器密封系統也不同。

平均動力學溫度（Mean Kinetic Temperature）

單一的推導溫度。如果在相同特定的時期將原料藥或制劑維持在該溫度下，和同時經歷較高和較低溫度的情況相比，該推導溫度可以對原料藥或制劑提供相同的熱挑戰。平均動力學溫度比算術平均溫度高，其考慮了 Arrhenius 方程。

在為一個特定的時期估計平均動力學溫度時， 可用 J. D.

Haynes (J. Pharm. Sci.，?60：927—929， l971)的公式來計算。新分子實體（New Molecular Entity）

在有關國家或地區的藥品管理機構注冊過的任何藥品中從未出現過的一種活性藥物成分。在本指導原則中，一種已批準原料藥的新的鹽、酯或非共價結合的衍生物也認為是一種需進行穩定性試驗的新分子實體。

中試規模批次（Pilot Scale batch）

按照模擬生產規模所生產的原料藥或制劑批次。對固體口服制劑， 中試生產規模一般至少是生產規模的十分之一或至少生產100000 片或粒的規模，取較大者。

注冊批次（Primary batch）

用于正式穩定性研究的原料藥或制劑批次，其穩定性數據在注冊申報時可分別用于建立復檢期或貨架期。原料藥的注冊批次至少是中試生產規模批次。對于制劑，三批中至少兩批是中試規模批次，第三批規模可小一些，只要它代表了關鍵生產步驟。然而，一個注冊批次也可以是生產規模的批次。

生產批次（Production batch）

使用在申報時規定的生產設備和場所，以生產規模生產的原料藥或制劑批次。

復驗日期（Re-Test Date）

在這一日期以后必須對原料藥進行再測試，以保證其仍符合標準并適合用于生產規定的制劑。

復檢期（Re-Test Period）

在這段時間內，只要原料藥保存于規定的條件下就被認為其質量符合標準要求，可用于生產相應的制劑。在此期限以后，這批藥物必須再檢測以考察其是否符合標準要求，如符合就立刻使用。一批原料藥可進行多次再測試，每次再測試后，只要符合標準要求，

該批原料藥即可用來投料。對已知不穩定的生物技術/生物制品，建立貨架期比建立復檢期更合適，對某些抗生素也一樣。

半滲透性容器（Semi-permeable containers）

可防止溶質損失，但能允許溶劑尤其是水通過的容器。溶劑滲透的機制為：被容器的內一側表面吸收、擴散進入容器材料，再從另一側表面解吸附。滲透是通過分壓梯度來完成的。半滲透性容器的例子有塑料袋和用于大輸液制劑（LVPs）的半硬性的低密度聚乙烯（LDPE）袋及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶。

貨架期（也指有效期） （ Shelf life; also referred to as

expiration Dating Period）

在這段時間內，只要制劑在容器標簽指定的條件下貯藏，就能符合經批準的貨架期標準。

質量標準（Specification）

見 Q6A 和 Q6B。

放行標準（Specification-Release）

包括物理、化學、生物學、微生物學試驗和認可的限度要求。在放行時，用于判斷制劑是否合格。

貨架期標準（Specification-Shelf life）

包括物理、化學、生物學、微生物學試驗和認可的限度要求。在整個復檢期限內，用于判斷原料藥是否合格。或在整個貨架期內制劑必須符合其標準的要求。

放置條件偏差（Storage condition tolerances）

在正式穩定性研究中，對放置設備的溫度和相對濕度的可接受的偏差。該設備應能將放置條件控制在本指導原則規定的范圍內。在穩定性放置期間應監控溫度和濕度（當需控制時）。由于開啟放置設備的門而導致的短期偏離認為是不可避免的。應記錄設備失控而導致的偏離的影響，如已證明影響穩定性結果，則需報告。超過允許偏差 24 小時的偏離，應在研究報告中說明并評估其影響。

強力試驗（原料藥）（Stress Testing（Drug Substance））

為了揭示原料藥內在穩定性而進行的研究，它是開發研究的一部分。這些試驗通常是在比加速試驗更劇烈的條件下進行。

強力試驗（制劑）（Stress Testing（Drug Product））

為評估劇烈的條件對制劑的影響而進行的研究。包括光穩定性研究（見 ICHQ1B）和對特定制劑（如定量吸入劑、乳膏、乳劑和需冷藏的水性液體制劑）的特殊試驗。

支持性數據（Supporting Data）

除了正式穩定性研究資料外，其他支持分析方法、復檢期或貨架期和貯藏條件的試驗數據。這些數據資料包括（1）最初合成路線生產的原料藥，小試規模生產的原料藥，不作為上市用的研究性處方，相關的其他處方及非市售容器包裝的藥品所進行的穩定性研究數據；（2）對容器進行的試驗資料；（3）其他科學原理的試驗資料。

2. 參考文獻

ICH Q1B 穩定性試驗：新原料藥和制劑的光穩定性試驗

ICH Q1C 穩定性試驗：新劑型的要求

ICH Q3A 新原料藥中的雜質

ICH Q3B 新藥制劑中的雜質

ICH Q5C 生物技術/生物制品質量：生物技術/生物制品穩定性試驗

ICH Q6A 質量標準：新原料藥和新藥制劑的測試方法和認可標準：化學物質

ICH Q6B 質量標準：生物技術產品及生物制品的測試方法和認可標準