一、前言

罕見疾病患病率低，兒童期起病多，具有巨大未被滿足的治療需求。然而罕見疾病藥物研發難度高，其中的瓶頸之一就是罕見疾病藥物上市前的臨床試驗在設計、執行和數據分析等層面均存在諸多現實困難和挑戰。

本指導原則中述及的罕見疾病，原則上以國家相關部門發布的概念和范圍為準，亦可與國家藥品監督管理局進行溝通討論。臨床藥理學和定量藥理學在加速罕見疾病藥物研發方面發揮至關重要的作用。臨床藥理學研究通過臨床藥代動力學 （ Pharmacokinetics, PK ）研究和藥效動力學（Pharmacodynamics, PD）研究獲得藥物與人體相互作用的基本信息，可以探索和驗證藥物作用機制（Mechanism ofAction, MoA）,支持開展概念驗證（Proof of Concept, PoC）研究,為潛在臨床有效性和安全性以及劑量-暴露-效應關系等提供關鍵信息。臨床藥理學研究評估內在因素（例如,年齡、體重、種族、性別、遺傳學、腎臟和肝臟功能等）和外在因素（例如，食物效應、合并用藥等）對PK和PD的影響。研究結果可為臨床試驗設計提供依據，例如選擇受試者人群，優化用藥方案等，并指導說明書撰寫。

本指導原則適用于化學藥品和生物制品的罕見疾病藥物研發。本指導原則旨在闡明罕見疾病藥物臨床藥理學研究的一般考量，為罕見疾病藥物研發過程中科學合理開展臨床藥理學研究提供指導，為整體研發策略和新藥評價提供科學依據。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，隨著科學研究的發展，本指導原則中的相關內容將不斷完善和更新。應用本指導原則時，建議同時參考《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》《模型引導的藥物研發技術指導原則》《群體藥代動力學研究技術指導原則》《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》《罕見疾病藥物開發中疾病自然史研究指導原則》《模型引導的罕見疾病藥物研發技術指導原則》等相關指導原則。

二、一般考慮

新藥臨床藥理學研究通常包含多個研究項目。一般而言，基于回答科學問題為目的，常規的臨床藥理學研究也需在罕見疾病藥物上市前開展。但需關注的是，考慮到罕見疾病特點和藥物研發的挑戰，某些分子類型的藥物可能由于特殊原因和考慮，在上市前難以或暫時無需完成全面的臨床藥理學研究。此時，應基于“具體疾病具體藥物具體問題具體分析”原則進行綜合考慮。具體研究內容取決于以下因素：藥物分子類型、理化性質、PK/PD 特性、年齡、性別、器官損害對藥物 PK 的潛在影響，食物、合并用藥等引起的潛在相互作用、藥物的預期安全性以及患者的疾病特征及合并癥，等。罕見疾病藥物獲取臨床試驗數據的機會有時非常有限，開展合適的非臨床研究有助于推進藥物研發進程和獲取支持性數據。因此，應充分重視并利用非臨床數據，可采用模型引導的藥物研究（Model- Informed Drug Development,MIDD）方法進行外推，以補充臨床試驗數據的不足。考慮到罕見疾病患者的稀缺性，為最大程度收集罕見疾病患者的藥物相關數據，在首次進行患者研究之前，應充分挖掘和利用已有數據，包括但不限于非臨床研究數據、流行病學數據、已有健康受試者數據、其他非罕見疾病適應癥患者數據、真實世界研究、以及作用機制和/或適應癥相同的藥物等多方來源數據。通過非臨床向臨床等轉化研究，多方面探索和預測具有可接受獲益風險比的起始劑量和暴露量范圍，探索新藥的有效性和安全性等。轉化研究將有助于增加基礎證據，增強臨床試驗設計的合理性和結果的可靠性，為后續研究和申報上市的用藥方案提供科學依據。

目前大部分罕見疾病的基礎研究仍然不足，對自然病史及其進展的認知也較為有限。疾病異質性和患者病理生理學的個體間差異相對較大，導致新藥體內 PK 特性以及臨床效應差異很大，同時由于臨床試驗只能通過較少甚至極少數量罕見疾病患者開展，最終導致獲得的臨床試驗數據有時不能真實可靠反映新藥對于目標適應癥整體人群的臨床安全有效性情況。因此，罕見疾病藥物上市后需要視情況繼續開展相關研究，進一步確證藥物的獲益和風險，考察內在、外在因素的影響，比如在罕見疾病亞群體患者（如伴隨有肝功能不全的罕見疾病患者）中的用法用量問題。充分的流行病學調查結果、對現有治療手段的了解以對研究藥物的基本認知等有助于合理制定罕見疾病藥物的研發策略。在制定包括臨床藥理學的臨床研發計劃時，應充分考量目標適應癥人群的流行病學等基礎數據。

對于全球研發的罕見疾病藥物，中國鼓勵開展早期臨床試驗以及增加參與罕見疾病藥物臨床試驗的數量。通過這些研究，可以收集到包括 PK、PD、生物標志物、作用機制以及臨床安全性和有效性的數據。這些數據將為中國罕見疾病患者的用藥信息提供更全面的直接證據，不僅有利于國內研發工作，同時也有助于國際同步研發進程。在評估罕見疾病藥物的種族敏感性問題時，可參考 ICH E5、ICH E17、真實世界研究等相關指導原則，充分考慮影響藥物 PK/PD 性質和疾病進展的內在和外在因素所引起的種族差異。

三、 研究設計的基本考量

（一）研究人群

由于罕見疾病患者數量少，臨床試驗入組困難，罕見疾病的臨床藥理學研究通常遵循“從一般到特殊”原則（如適用），即從健康受試者到患者，從成人患者到兒科患者，從非罕見疾病適應癥到罕見疾病適應癥等，還需考慮根據具體疾病和具體科學問題制定研發策略。例如，在可行且有一定價值的情況下，鼓勵在罕見疾病藥物研發早期階段（例如，非臨床研究和健康受試者研究）獲得更多可用數據，以支持后續研究設計和策略制定等。

在確保科學性、安全性和倫理可行的情況下，罕見疾病藥物可以在健康受試者中進行臨床藥理學研究，以獲取更為全面的臨床藥理學信息，如藥物相互作用、食物影響等研究。可在健康（或僅肝/腎功能不全）受試者中獲得藥物暴露量的變化，對罕見疾病藥物的臨床應用方案等提供支持。但需關注健康受試者是否可以表征罕見疾病患者人群的相關藥物反應信息，并在申報時提供充分證據。如果出于風險考慮，使用其他適應癥患者進行相關臨床藥理學研究，如藥物相互作用、肝/腎功能不全、心臟功能損傷等研究，應在申報時提供充分證據證明該適應癥患者可以表征罕見疾病人群的相關反應信息。

由于安全性問題，或健康受試者與罕見疾病患者在靶點、藥物的 PK/PD 等表現不同，導致僅能在罕見疾病患者中開展臨床藥理學研究時，則可根據藥物及疾病相關信息，與監管機構討論臨床藥理學研究內容。鼓勵采用 MIDD 等方法，盡可能多地獲得臨床藥理學信息。由于罕見疾病患者數量有限，符合試驗方案要求的受試者數量可能更為有限，應充分關注罕見疾病藥物臨床試驗中招募的受試者對于該罕見疾病患者整體人群的代表性以及表征程度，例如，招募的受試者是否涵蓋了極端或實際情況，如 BMI 特別大或特別小的受試者、受試者的年齡范圍、性別等。如果研究中招募的罕見疾病患者未能涵蓋相應罕見疾病患者的真實情況，可能影響臨床試驗對藥物安全性和有效性的真實反應。

（二）受試者樣本量

若進行罕見疾病患者的研究，建議納入適當數量的受試者，以充分表征藥物的體內特征，原則上需充分考慮統計學相關設計要求。如無法招募到符合統計要求的受試者數量，可事先與監管機構溝通。MIDD 方法可為樣本量的確定提供依據，如最低受試者例數，并幫助設計和優化合理的采樣方案。

（三）藥效學指標

生物標志物對于罕見疾病藥物研發具有重要作用。建議在產品研發早期對罕見疾病中與診斷、疾病進程和藥物效應相關的生物標志物予以關注，收集生物標志物信息，研究闡明 PK/PD 關系，為后續臨床試驗有效性和安全性評估提供參考和支持。生物標志物可為替代終點的選擇提供支持，擬以替代終點作為支持罕見疾病藥物加速注冊上市的關鍵臨床試驗的終點指標時，應驗證替代終點與臨床結局之間的相關性，并提供支持性證據。對于存在特定基因突變導致的罕見疾病，可考慮選擇遺傳變異相關的生物標志物作為研究指標或者指標之一。

（四）用藥方案

一些生物標志物或臨床終點與罕見疾病的病理生理學密切相關，例如關鍵生物合成途徑中缺失的代謝產物，在這種情況下，生物標志物的變化可用于指導劑量選擇。罕見疾病藥物有時難以開展充分的劑量選擇研究，可考慮通過 MIDD 方法優化給藥劑量，為用藥方案提供安全有效性的依據。必要時建議通過上市后研究進一步驗證相應用藥方案的合理性。許多罕見疾病為遺傳病，且可能具有多個疾病亞型。臨床藥理學研究通常需關注基因多態性和靶點差異對 PK、臨床安全性和有效性的影響，從而合理設計用藥方案。

四、不同分子類型藥物的研究考慮

針對當前罕見疾病不同的治療手段，包括基因治療、細胞治療、小分子藥物、抗體藥物、酶替代療法和移植療法等，由于不同藥物分子的類型和理化性質、體內 PK 特性和作用機制等有所不同，臨床藥理學研究的考慮亦有所不同。在參考《創新藥臨床藥理學研究技術指導原則》的同時，更應注重“具體疾病具體藥物具體問題具體分析”。

（一）基因治療藥物

多數罕見疾病由遺傳缺陷引起，基因治療藥物是治療罕見疾病的重要手段之一。對于基因治療類罕見疾病藥物的臨床藥理學研究內容，首次上市前至少應完成單次和/或多次人體劑量遞增試驗，可根據臨床最終用藥方案如單次或多次給藥等進行具體考量。用于兒科人群的罕見疾病藥物，可能需要開展兒科不同年齡段患者的罕見疾病臨床試驗。此外，應開展 PK/PD 或暴露效應關系研究，以支持用藥劑量等方案的選擇和優化。根據藥物分子類型、擬解答的科學問題等，酌情考慮開展其他臨床藥理學研究項目，例如肝/腎功能不全人群研究、QT 研究、免疫原性研究等。對于未開展充分的臨床藥理學研究項目，需在申報資料中充分闡述科學原因。寡核苷酸藥物是目前罕見疾病基因治療藥物的研發熱點。寡核苷酸類藥物在血液中的 PK 和 PD 通常沒有直接關聯性，血液和靶組織中的藥物濃度變化與局部或全身的 PD效應通常存在時間上的脫節。但某些情況下寡核苷酸藥物的血液谷濃度可在一定程度上反映靶組織中的暴露量。基于經充分驗證并和療效相關的 PD 生物標志物的數據，結合暴露效應關系分析，探索血液藥物暴露和相關 PD 指標之間的關系，可為給藥方案的優化和適應癥外推等，提供支持性證據。

（二）細胞治療藥物

細胞治療手段對于某些尚未滿足臨床治療需求的疾病而言，具有一定優勢，現已成為罕見疾病新藥的重要研發方向之一。對于細胞治療藥物，臨床藥理學研究應考慮其在體內獨特的分布特性，細胞在體內的生物活性、增殖和遷移情況，并考慮患者的異質性（例如免疫狀態）對細胞動力學（例如在體內擴增速率、非典型的清除特征等）的影響，進而產生對療效的影響。應考慮采用科學合理的建模與模擬方法，評估細胞治療藥物的安全性和有效性。具體可參考《細胞治療產品臨床藥理學研究技術指導原則（試行）》。

（三）小分子藥物

用于罕見疾病治療的小分子藥物，臨床藥理學研究的一般考量與其他非罕見疾病藥物的考量基本一致。基于小分子藥物理化性質和 PK 特性等，通常應在上市前全部完成或基本探索完成關鍵的臨床藥理學研究，如單次/多次給藥劑量遞增研究、物質平衡研究、食物影響研究（口服藥物）、QT 研究等。如因安全性問題，藥物開發只能納入罕見疾病患者，考慮到罕見疾病患者人群的稀缺性、治療藥物的不可獲得性或藥物 PK 特性等限制，對于不影響最終批準的說明書中患者用藥安全有效性的非關鍵性試驗，有時可考慮上市后完成，可與監管部門討論。

（四）其他類型藥物

抗體類藥物、抗體偶聯藥物、肽類藥物的臨床藥理學研究考慮參見相關指導原則。

五、溝通交流

基于罕見疾病特性及其藥物開發各方面考量，罕見疾病藥物的臨床藥理學和定量藥理學研發總體計劃非常重要，也有其獨有的特征，應基于不同藥物分子類型以及對藥物前期獲得的研究數據和預期的臨床表現，制定研究總體計劃。臨床試驗開展過程中，根據數據收集情況以及分析結果，應及時修訂整體臨床研發計劃以及臨床藥理學和定量藥理學研究計劃，根據需要適時與監管部門溝通交流。也可溝通討論具體臨床試驗設計等問題。關于溝通交流提交的資料，應視擬討論的具體問題而定，以下供參考：

1. 臨床試驗整體計劃、臨床藥理學研究總體計劃、定量藥理學研究總體計劃；

2. 疾病背景信息：罕見疾病在我國以及開展臨床試驗的國家和地區的基本情況，例如，發病機制、病理生理、發病率、患者數、年齡、性別、基因表達、現有治療方案等，說明藥物的臨床治療需求情況。相關罕見疾病的病理生理學信息和認知及其與藥物作用機制的聯系；

3. 藥物背景信息：藥物已有的全面研究信息。例如，藥物及其重要代謝產物的理化性質、作用機制、PK和PD特性、非臨床和/或臨床研究結果摘要。應在資料中討論藥物 PK 和PD 變異性的潛在影響因素；

4. 用藥方案選擇的合理性（例如，給藥劑量范圍、給藥次數及間隔、給藥途徑）和患者選擇策略，包括對可能導致患者對藥物反應變異性的因素的評估；

5. 生物標志物和研究終點的選擇及其依據；

6. 如果采用 MIDD 方法開展臨床藥理學研究，可參考《模型引導的罕見疾病藥物研發技術指導原則》《群體藥代動力學研究技術指導原則》等相關指導原則。

7. 如果涉及同類藥物或者研究藥物的其他適應癥的證據，需要提供相關的具體信息以及評估藥物之間、適應癥之間的相關性。

六、參考文獻

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14.國家藥品監督管理局《真實世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（試行）》. 2023 年.

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來源：CDE

原文下載：罕見疾病藥物臨床藥理學研究技術指導原則.pdf