一、概述

慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis, CRS）在臨床上可分為慢性鼻竇炎不伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis without nasal polyps ， CRSsNP ） 和 慢 性 鼻 竇 炎 伴 鼻 息 肉 （ chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）。目前國(guó)內(nèi)缺少CRSwNP大樣本流調(diào)數(shù)據(jù)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，CRSwNP在人群中的發(fā)病率為1% 至 2.6%。CRSwNP主要癥狀為鼻塞，黏性或黏膿性鼻涕，同時(shí)可伴有頭面部脹痛，嗅覺(jué)減退或喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及病原微生物、遺傳、免疫機(jī)制和組織重塑等多種因素。CRSwNP常用的組織學(xué)分型上可分為嗜酸性粒細(xì)胞性和非嗜酸性粒細(xì)胞性，中國(guó)患者以后者多見(jiàn)。

鼻用糖皮質(zhì)激素是臨床推薦用于治療CRSwNP的一線藥物，臨床實(shí)踐中治療藥物還包括全身用糖皮質(zhì)激素、抗組胺類藥物、抗白三烯藥物或其他對(duì)癥治療藥物，藥物治療失敗后手術(shù)治療。近年生物制劑逐漸成為CRSwNP治療的新方法。本指導(dǎo)原則主要針對(duì)CRSwNP治療創(chuàng)新藥物的臨床開(kāi)發(fā)及確證性臨床中試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵問(wèn)題如藥代動(dòng)力學(xué)要求、受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照的選擇、用藥周期、療效終點(diǎn)、安全性評(píng)價(jià)等進(jìn)行探討。本指導(dǎo)原則不涵蓋治療CRSwNP的糖皮質(zhì)激素創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)，涉及此類藥物的開(kāi)發(fā)可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)另行溝通。 

本指導(dǎo)原則不具有強(qiáng)制性的法律約束力，僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知，根據(jù)科學(xué)研究的進(jìn)展，將不斷完善本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容。鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人針對(duì)CRSwNP開(kāi)發(fā)中的技術(shù)問(wèn)題與藥品監(jiān)管部門(mén)積極溝通和討論，共同推動(dòng)我國(guó)CRSwNP治療藥物的研發(fā)。

二、早期探索性臨床試驗(yàn)

應(yīng)根據(jù) CRSwNP 疾病特點(diǎn)以及研究藥物特性，制定適當(dāng)?shù)呐R床研發(fā)計(jì)劃。早期探索性試驗(yàn)，通常應(yīng)在健康受試者中獲得初步耐受性、安全性、藥代數(shù)據(jù)后再在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中開(kāi)展后續(xù)研究，以獲得初步的耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，為確證性臨床試驗(yàn)的給藥方案等設(shè)計(jì)提供依據(jù)。探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中研究人群、對(duì)照的選擇等可參考關(guān)鍵臨床試驗(yàn)設(shè)

計(jì)中相關(guān)內(nèi)容。應(yīng)關(guān)注劑量探索研究是否開(kāi)展以評(píng)估臨床終點(diǎn)的試驗(yàn)，以及藥效學(xué)指標(biāo)是否能夠充分體現(xiàn)臨床獲益。若為生物制劑，還應(yīng)進(jìn)一步考察免疫原性對(duì)研究藥物耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響。

三、確證性臨床試驗(yàn)

（一）總體設(shè)計(jì)

確證性臨床試驗(yàn)建議采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、平行分組試驗(yàn)設(shè)計(jì)。考慮有以下兩種情形作為研究設(shè)計(jì)的考慮：

1. 單藥治療：僅使用試驗(yàn)藥物作為試驗(yàn)組治療藥物。可根據(jù)研究目的選擇適當(dāng)嚴(yán)重程度的人群。

2. 加載治療研究設(shè)計(jì)：加載治療研究人群通常病情更重，如中重度的患者。作為標(biāo)準(zhǔn)治療加載療法的藥物一般要求在篩選前已穩(wěn)定使用標(biāo)準(zhǔn)治療適當(dāng)?shù)臅r(shí)間。建議在隨機(jī)分組前設(shè)置適當(dāng)時(shí)間的篩選導(dǎo)入，如 2-4 周，以評(píng)估 CRSwNP 癥狀嚴(yán)重程度并確定其是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，可納入對(duì)現(xiàn)有治療應(yīng)答不充分或不耐受的人群，應(yīng)在臨床試驗(yàn)中明確定義。研究中禁用藥物，在入組前應(yīng)設(shè)定足夠的治療清洗期。方案中應(yīng)設(shè)計(jì)合適補(bǔ)救治療，如鼻用糖皮質(zhì)激素、全身用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物和手術(shù)。應(yīng)結(jié)合藥物作用機(jī)制、前期探索性數(shù)據(jù)等控制補(bǔ)救治療開(kāi)始的標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)機(jī)，避免不必要的補(bǔ)救治療影響試驗(yàn)藥物療效評(píng)估。如將糖皮質(zhì)激素作為補(bǔ)救治療，需詳細(xì)規(guī)定激素種類、級(jí)別，劑量。方案中也應(yīng)對(duì)全身用糖皮質(zhì)激素等補(bǔ)救藥物進(jìn)行詳細(xì)定義。研究者必須評(píng)估全身用糖皮質(zhì)激素的總劑量、全身用糖皮質(zhì)激素的療程、每個(gè)療程使用全身用糖皮質(zhì)激素的天數(shù)，并定義療程之間的最短間隔天數(shù)，避免連續(xù)治療。應(yīng)關(guān)注兒童使用糖皮質(zhì)激素的選擇、劑量調(diào)整、不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)以生長(zhǎng)發(fā)育方面的影響。

（二）試驗(yàn)人群

入選和排除標(biāo)準(zhǔn)所定義的臨床試驗(yàn)人群應(yīng)反映藥物的預(yù)期用途。CRSwNP 疾病發(fā)生的鼻息肉通常為雙側(cè)，需入選存在雙側(cè)鼻息肉的患者。原則上應(yīng)當(dāng)設(shè)置入組的每側(cè)鼻息肉內(nèi)鏡評(píng)分的最低閾值，如定位于中重度 CRSwNP，雙側(cè)鼻息肉評(píng)分均應(yīng)滿足中重度的定義。鼻塞為 CRSwNP 的癥狀之一，入組時(shí)需要進(jìn)行鼻塞評(píng)分，同時(shí)需要規(guī)定鼻塞癥狀持續(xù)時(shí)間。CRSwNP 通常伴隨嗅覺(jué)減退或喪失及流涕，且持續(xù)時(shí)間明確。這些癥狀體征也應(yīng)在入選標(biāo)準(zhǔn)中予以詳細(xì)規(guī)定。其他癥狀體征可包括上面部疼痛也可考慮作為入選標(biāo)準(zhǔn)之一。納入伴發(fā)哮喘的 CRSwNP 患者應(yīng)限定哮喘病情情況，一般要求在篩選前一定時(shí)間內(nèi)病情保持穩(wěn)定。篩選前規(guī)定時(shí)間內(nèi)的鼻竇或鼻內(nèi)鏡手術(shù)或鼻中隔穿孔；篩選前規(guī)定時(shí)間內(nèi)的急性鼻竇炎或上呼吸道感染；鼻腔腫瘤（惡性或良性）；真菌性鼻-鼻竇炎；存在與鼻息肉相關(guān)的其他診斷（即嗜酸性肉芽腫性多血管炎、楊氏綜合征、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、囊性纖維化）；藥物性鼻炎；鼻中隔偏曲至少堵塞一個(gè)鼻孔；上頜竇后鼻孔息肉等情況均應(yīng)當(dāng)排除。

（三）研究周期

試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間和療效評(píng)估時(shí)間應(yīng)根據(jù)治療目標(biāo)、藥物作用機(jī)制、預(yù)期起效時(shí)間以及預(yù)期觀察到臨床獲益的時(shí)間框架來(lái)確定。CRSwNP 是一種慢性疾病，一般建議試驗(yàn)雙盲治療期 52 周，但不應(yīng)低于 24 周，應(yīng)根據(jù)藥物特性和給藥間隔，考察長(zhǎng)期和多次給藥療效和安全性。應(yīng)有足夠的停藥后隨訪時(shí)間。

（四）對(duì)照的選擇

通常建議開(kāi)展安慰劑對(duì)照的優(yōu)效性臨床試驗(yàn)，或開(kāi)展陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性或非劣效試驗(yàn)，選擇合理的非劣性界值，選擇的陽(yáng)性對(duì)照應(yīng)已上市，且療效安全性經(jīng)過(guò)良好驗(yàn)證。

（五）有效性終點(diǎn)

主要終點(diǎn)：

推薦 NPS 和 NCS 為有效性評(píng)估的共同主要終點(diǎn)。鼻息肉是 CRSwNP 重要體征，鼻息肉評(píng)分（Nasal polyp score，NPS）是研究者在鼻內(nèi)鏡下對(duì)息肉大小進(jìn)行評(píng)分。鼻塞是CRSwNP 的主要癥狀之一，鼻塞評(píng)分（Nasal congestion score，NCS）是受試者對(duì)鼻塞進(jìn)行的自主評(píng)分。NPS 和 NCS 較基 線變化可以分別從鼻息肉客觀變化和受試者主觀感受兩個(gè)方面綜合評(píng)價(jià)療效。NPS評(píng)分通常建議至少由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)生評(píng)估員在盲態(tài)下評(píng)估鼻內(nèi)鏡錄像。若評(píng)估員之間存在重大分歧，應(yīng)執(zhí)行方案中預(yù)先規(guī)定的判定程序。 NCS 評(píng)分建議使用能充分反映鼻塞程度的量表，如選擇包含文字表述的量表，每個(gè)回答選項(xiàng)都應(yīng)定義明確，并代表具有臨床意義的等級(jí)和不同的應(yīng)答類別，如語(yǔ)言評(píng)定量表（VRS 量表）。

次要終點(diǎn)：

次要終點(diǎn)的評(píng)估包括以下維度，應(yīng)選擇經(jīng)驗(yàn)證的評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估。疾病癥狀評(píng)估：

（1）嗅覺(jué)評(píng)估（如 VRS 量表）為患者自述的嗅覺(jué)喪失情況，并通過(guò)定性訪談來(lái)確保受訪者理解所有回答選項(xiàng)，建議方案中明確訪談的方法和標(biāo)準(zhǔn)。若使用氣味識(shí)別測(cè)試來(lái)評(píng)估嗅覺(jué)喪失或減退，需考慮種族、文化背景、性別、性取向、年齡和嗅覺(jué)經(jīng)驗(yàn)的影響；

（2）患者報(bào)告的癥狀評(píng)分：建議針對(duì)例如前鼻或后鼻分泌物、面部疼痛或壓迫感進(jìn)行評(píng)估（如 VRS 量表）。

（3）鼻部癥狀綜合評(píng)分（TNSS）。

體征評(píng)估：

在基線成像的基礎(chǔ)上，對(duì)達(dá)到預(yù)先設(shè)定的最低閾值評(píng)分的受試者進(jìn)行評(píng)估。推薦使用 Lund-Mackay評(píng)分。

全身用糖皮質(zhì)激素使用量的減少以及手術(shù)次數(shù)的降低：

應(yīng)明確定義手術(shù)治療的類型，如鼻竇內(nèi)窺鏡手術(shù)等，并記錄決定鼻息肉手術(shù)的時(shí)間。對(duì)于全身用糖皮質(zhì)激素的治療，應(yīng)記錄開(kāi)始全身用糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間，以及全身用糖皮質(zhì)激素使用的總劑量、療程、使用天數(shù)。

生活質(zhì)量（HRQoL）評(píng)估：

鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試（SNOT127 22）問(wèn)卷。

健康結(jié)局評(píng)估：

歐洲五維健康量表（EQ-5D-5L）、36 項(xiàng)健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）、勞動(dòng)生產(chǎn)率和活動(dòng)障礙問(wèn)卷-總體健康（WPAI-GH）。

伴隨疾病評(píng)估：

鼻吸氣峰流量（PnIF）、哮喘控制問(wèn)卷。由于患者報(bào)告的癥狀可能每天都有所變化，建議使用數(shù)天或數(shù)周內(nèi)每日評(píng)分的平均值來(lái)為每位受試者確定基線和關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分。

患者評(píng)估的相關(guān)量表應(yīng)被受試者充分理解，包含如何完成量表的說(shuō)明以及量表中不同等級(jí)或類別的定義。對(duì)于每日日記，建議使用提醒功能來(lái)鼓勵(lì)受試者堅(jiān)持每日?qǐng)?bào)告。推薦使用電子日記，可自動(dòng)標(biāo)注時(shí)間，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，可及早發(fā)現(xiàn)依從性的問(wèn)題，還可設(shè)置提醒功能。回顧性評(píng)估的時(shí)間應(yīng)適當(dāng)，應(yīng)能反映過(guò)去 24 小時(shí)內(nèi)最嚴(yán)重程度。

（六）安全性指標(biāo)

CRSwNP 為一種慢性疾病，應(yīng)收集試驗(yàn)藥物的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。暴露量應(yīng)符合 ICHE1。同時(shí)，應(yīng)有足夠的受試者接受擬上市的最高劑量。臨床試驗(yàn)過(guò)程中，常規(guī)對(duì)不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查、體格檢查、心電圖等安全性指標(biāo)的記錄和分析。此外，還需特別關(guān)注：影響免疫系統(tǒng)的藥物中潛在安全性問(wèn)題，包括感染和惡性腫瘤等。生物制品在臨床試驗(yàn)中應(yīng)同時(shí)檢測(cè)免疫原性，并分析對(duì)藥物療效和安全性的影響。

四、臨床試驗(yàn)特殊考慮

目標(biāo)適應(yīng)癥人群：

CRSwNP 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種免疫細(xì)胞和炎癥因子，其中組織分型嗜酸性和非嗜酸性 CRSwNP 的發(fā)生存在人種和地區(qū)差異。嗜酸性 CRSwNP 的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)證據(jù)和外周血證據(jù)。組織學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為嗜酸性粒細(xì)胞占炎性細(xì)胞總數(shù)的比例以及高倍鏡下嗜酸性細(xì)胞的個(gè)數(shù)；外周血評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為血嗜酸性粒細(xì)胞百分比。目前組織學(xué)和外周血均未形成公認(rèn)的國(guó)內(nèi)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

總體上，目標(biāo)人群的選擇應(yīng)當(dāng)考慮以下因素：藥物研發(fā)目標(biāo)、藥物作用機(jī)制和特點(diǎn)，組織學(xué)和外周血證據(jù)、CRSwNP地域分布特征，有效性能否覆蓋 CRSwNP 全人群等。申請(qǐng)人可就研發(fā)計(jì)劃與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

關(guān)于伴發(fā)哮喘的考慮：

CRSwNP 患者中有相當(dāng)比例人群伴有哮喘，臨床試驗(yàn)可能會(huì)納入一定比例伴發(fā)哮喘患者，應(yīng)進(jìn)行亞組分析。試驗(yàn)中應(yīng)評(píng)估哮喘合并用藥是否對(duì) CRSwNP 臨床試驗(yàn)療效產(chǎn)生影響，在入選人群和臨床試驗(yàn)中對(duì)哮喘合并用藥進(jìn)行適當(dāng)限定，包括但不限于使用劑量、時(shí)間、頻率和種類等，也可考察哮喘合并用藥的減量或停止使用的情況。

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來(lái)源：CDE

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