一、概述

藥品說明書包含藥品基本信息，藥品安全性、有效性數據等重要內容，是醫務人員和患者合理用藥的重要依據。嵌合抗原受體 T 細胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）治療藥品在治療血液淋巴系統惡性腫瘤臨床試驗中表現出了突出的療效，目前，國內外共十余款 CAR-T 細胞治療藥品上市，臨床試驗中受試者例數和觀察時間有限，上市后應用經驗尚待積累。鑒于該類藥品具有創新性和復雜性，且存在較高的安全性風險，用法用量、安全性風險及管理、作用機制等方面具有一定的特點，準確、科學地描述說明書中臨床相關信息至關重要。為加強 CAR-T 細胞治療藥品說明書的規范性，促進說明書撰寫和持續完善等相關工作，制定本指導原則。CAR-T細胞治療藥品說明書撰寫需要遵從的現行法律法規、部門規章及指導原則等一般要求，在本指導原則中不再贅述，僅對CAR-T細胞治療藥品說明書的特殊考慮進行闡釋。

本指導原則主要適用于利用患者自體細胞制備的CAR19 T細胞治療藥品，利用異體供者細胞制備的異體或通用型CAR-T細胞治療藥品，或者其他類型的基因修飾淋巴細胞治療藥品也可參考。適用階段包括上市許可申請時申報資料中說明書的撰寫以及上市后臨床變更等。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的認識和觀點，不具有強制性法律約束力。隨著經驗積累及問題總結，本指導原則中的相關內容將不斷完善和適時更新。

二、總體考慮

（一）主體責任

CAR-T 細胞治療藥品的注冊申請人和上市許可持有人作為說明書撰寫和修訂的第一責任人，應根據法律法規、部門規章及相關指導原則要求，提供真實、準確、規范的信息，并應提供詳實、可溯源的數據作為支持 CAR-T 細胞治療藥品說明書制修訂的依據。

（二）全生命周期管理

CAR-T細胞治療藥品的上市許可持有人應對說明書進行全生命周期管理。在準備上市許可申請申報資料中的說明書時，應依據注冊臨床試驗數據，對臨床相關信息進行總結和描述。在上市后臨床變更時，應結合上市后變更情況及時完善和修訂相關內容，同時提供充分的支持性數據。

（三）基本原則

CAR-T細胞治療藥品的說明書應全面呈現安全性和有效性相關的重要科學數據、結論和信息。有效性方面，描述該細胞治療藥品注冊臨床試驗中的主要終點以及次要終點等相關數據，以充分展示臨床獲益。安全性方面，除已獲得的臨床試驗數據外，可對含相同靶點的CAR-T細胞治療藥品發現而本品臨床試驗中未發現的不良反應進行描述，以充分提示該細胞治療藥品的安全性風險。CAR-T細胞治療藥品說明書的撰寫應遵循規范體例，表達準確，前后一致，采用的名詞、術語等應符合相關要求，如全國科學技術名詞審定委員會公布的名詞術語、國際疾病分類（International Classification of Disease，ICD）、監管活動醫學詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities ，MedDRA）等。

三、撰寫要點

本文主要為 CAR-T 細胞治療藥品說明書中臨床相關信息的撰寫原則、呈現結構、表述方式和數據來源等提供技術指導。主要涉及以下內容：【警示語】、【適應癥】、【用法用量】、【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年用藥】、【藥物相互作用】、【藥物過量】、【臨床試驗】。

（一）警示語

警示語是指藥品嚴重不良反應（可導致死亡或嚴重傷害）及其嚴重安全性問題警告的摘要，可涉及【禁忌】和【注意事項】等項目的內容。目前為止，本部分主要列舉 CAR-T 細胞治療藥品臨床試驗中已觀察到的嚴重不良反應，例如，細胞因子釋放綜合征和神經系統毒性等，及其監測和處理措施等。關于繼發性惡性腫瘤風險，藥審中心組織 CAR-T 細胞治療領域專家，以及上市和在研企業代表進行了專題研討，并形成初步意見。結合我國臨床試驗和臨床使用數據尚無接受 CAR-T 細胞治療后發生繼發性 T 細胞淋巴瘤的報告，目前暫未在警示語中包含繼發性惡性腫瘤這一風險，但仍需持續跟進境內外已上市藥品的后續臨床試驗和臨床使用數據，及時明確是否需要修訂說明書以提高風險提示級別。

（二）適應癥

本部分是經臨床試驗驗證，并經獲益-風險評估為正向的藥品用途及適用人群的準確描述。如有附條件批準上市的適應癥，需要在本部分進行說明，例如，明確“本適應癥為附條件批準上市，更多的有效性和安全性數據待上市后研究提供”。適應癥的描述主要包括以下內容：

1.適用疾病。明確藥品用于治療某種疾病（狀態）或者癥狀，并明確具體疾病亞型或階段等。例如：復發或難治性大B 細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS），原發縱隔大 B 細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別 B 細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉化的DLBCL。目前絕大多數 CAR-T 細胞治療藥品均是用于“治療”某種疾病。隨著研究進展，不排除 CAR-T 細胞治療藥品可用于緩解或者輔助治療某種疾病（狀態）或者癥狀。

2. 適用人群年齡范圍。發生在不同年齡階段人群的同一疾病在疾病發展、治療方案以及臨床預后等方面可能存在一定差異，應在適應癥描述中明確人群年齡范圍。以已上市CAR-T 細胞治療藥品治療血液淋巴系統惡性腫瘤為例，臨床試驗通常在同一疾病的不同年齡階段的人群（兒童/青少年或成人受試者）中分別開展。依據臨床試驗中納入人群的年齡特征，在適應癥描述中明確為“成人患者”或者其他。對于在兒童/青少年時期發病的 B 細胞急性淋巴細胞白血病患者，考慮到發病后診斷和前期治療的時間，入組時患者可能已經成年，綜合對既往治療的要求，在適應癥中關于年齡階段的描述可包括“兒童/青少年患者”和/或具體的年齡范圍，如“3~21 周歲”。

3. 該藥品的臨床治療地位。如為腫瘤適應癥，建議明確治療線數；若現有治療藥物的線數定義不明確，需進一步明確既往使用的藥品類型。例如，目前已上市治療多發性骨髓瘤的 CAR-T 細胞治療藥品，大多在說明書中明確蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑以及抗 CD38 單抗的使用情況。對于非腫瘤適應癥，則需根據疾病具體類型、分類的現有治療明確既往治療藥品種類的描述。

（三）用法用量

該部分主要列出給藥劑量和給藥方法。根據 CAR-T 細胞治療藥品的特點，應對使用對象進行提示。如以患者外周血為原材料，僅限患者使用，應提示僅限自體輸注。一般根據經臨床試驗確證安全有效的劑量來確定。需關注是否為固定給藥劑量，或者根據患者體重計算給藥劑量。通常以活的 CAR 陽性 T 細胞數量為計，如為凍存制劑，以復蘇后樣品檢測數據計算。“給藥方法”包括給藥前患者和 CAR-T 細胞治療藥品的準備、具體給藥方法、給藥后監測。患者的準備通常包括淋巴細胞清除預處理和為降低藥物不良反應使用預防性用藥等情況。

目前上市 CAR-T 細胞治療藥品多采用氟達拉濱和環磷酰胺進行預處理，預防性用藥主要包括退熱藥和抗組胺藥。凍存的 CAR-T 細胞治療藥品的準備一般包括細胞的復蘇的步驟和條件、復蘇后的保存條件和保存時間、棄去多余細胞的體積計算和步驟（如適用）等。細胞復蘇的步驟和條件、復蘇后的保存條件和保存時間應有藥學數據的支持。不同藥品可能規格不同，對于規格固定，且按照患者體重計算給藥量的情況，復蘇的細胞量可能大于具體給藥細胞量，在給藥前需要具體計算輸注體積。使用方法可包括對醫療機構和醫務人員的要求、急救藥物和設備的準備、輸注器的要求、輸注時間和速度要求、輸注用具和藥品包裝等的處理等。對于僅限自體使用的還應核對患者信息。給藥后對患者的監測，明確監測時間和監測內容，確保急救藥物的配備，明確需就醫的時機。

（四）不良反應

本部分應按不良反應的嚴重程度、發生的頻率或癥狀準確、系統性列出。分別詳細列出境內/外臨床試驗、全球臨床試驗以及上市后發現、長期隨訪發現的藥物不良反應 CAR-T 細胞治療前一般經淋巴細胞清除預處理，常引起一定程度的血液學毒性，在此基礎上，患者接受細胞回輸，CAR-T 細胞在體內受到腫瘤抗原的刺激而擴增，與靶細胞結合產生細胞殺傷效應，或者分泌細胞因子發揮抗腫瘤作用，在清除腫瘤細胞的同時也伴隨了大量的藥物不良反應，且有些藥物不良反應的級別較高。不同靶點的作用機制、不同藥品的生產工藝、不同適應證人群的基線狀態，均可能影響發生藥物不良反應的類型和級別，應根據臨床試驗的結果來具體描述。本部分主要包括以下內容：

1. 安全性總結。高度概括性地描述數據的來源（試驗簡介）和各項試驗的不良反應發生情況。目前已上市 CAR-T 細胞治療藥品治療血液淋巴系統惡性腫瘤的臨床試驗中，所有級別的藥物不良反應率大多超過 90%，甚至達到 100%；≥3級的藥物不良反應發生率超過 50%，甚至達到 90%以上。最常見的不良反應包括血細胞減少、發熱、細胞因子釋放綜合征（CRS）等。

2.臨床試驗中的不良反應。詳細描述各臨床試驗中的不良反應。當該藥品獲批多個適應癥時，在“安全性總結”和“臨床研究的不良反應”中分別描述支持不同適應癥上市的臨床試驗安全性概況和詳細數據。

（1）按發生率匯總描述不良反應。一般按照國際醫學科學組織委員會（CIOMS）推薦不良反應的發生率分類標準，匯總所有不良反應，以發生率遞減次序列出。例如，可依次描述：十分常見的不良反應（發生率≥10%）、常見的不良反應（1％≤發生率＜10％）。實驗室檢測異常可單獨列出。CAR165 T 細胞治療時，由于患者經清淋預處理和橋接治療（如有），其血細胞計數已處于較低水平，CAR-T 細胞治療可能會加重相關血液毒性，進而導致感染和出血等不良反應，嚴重可危及生命。

（2）對發生率較高的不良反應列表描述。通常對發生率較高（如≥10%）的不良反應按 MedDRA 系統器官分類（SOC），并展示不良反應的不同級別發生率，例如，至少列出具體不良反應“所有級別”、“≥3 級”的發生率。表中不良反應可按照系統器官、反應嚴重性或發生率遞減次序，或綜合這些因素排列。在同一系統器官分類中，不良反應應以發生率遞減次序列出。對于國內已上市 CAR-T 細胞治療藥品，除實驗室檢測異常外，按 SOC 分類不良反應發生率較高的一般包括血液及淋巴系統疾病（如貧血、中性粒細胞減少癥、凝血障礙等）、免疫系統疾病（如 CRS、低丙種球蛋白血癥等）、代謝及營養類疾病（如低鉀、低鈣血癥、低白蛋白血癥等）、感染及侵染類疾病（如呼吸道感染、病毒感染等）、全身性疾病及給藥部位各種反應（如發熱等）。

（3）特殊關注的不良反應（Adverse Event of Special Interest，AESI）。臨床試驗方案中一般明確了 AESI 定義，如在臨床試驗中新發現需特殊關注的不良反應，可在上市申請材料中說明并在說明書中列出。基于目前對 CAR-T 細胞治療藥品的認知，AESI 通常包括但不限于細胞因子釋放綜合征、神經毒性/免疫效應細胞相關神經毒性綜合征、嚴重感染、血細胞減少等。

針對每項 AESI 分別進行較為詳細的描述，包括不同嚴重程度的發生率、發生和持續時間、臨床癥狀，以及治療處置（合并用藥）、預后等信息。在【注意事項】等項下對一些AESI 的監測和管理有具體說明的，則該 AESI 的描述下注明，如“CRS 的監測和管理詳見【注意事項】”。

（五）禁忌

應當列出禁止使用CAR-T細胞治療藥品的人群或者疾病情況。目前CAR-T細胞治療藥品臨床試驗和臨床使用數據較為有限，僅描述為“對本品活性成份或任何輔料過敏者禁用”。隨著臨床試驗和臨床使用數據的積累，及時更新本部分內容。

（六）注意事項

本部分應包括需要特別警惕的嚴重的或有其他臨床價值的不良反應的警告和注意事項。CAR-T 細胞治療藥品一般分為重要注意事項和一般注意事項。目前 CAR-T 細胞治療藥品的重要注意事項為繼發性惡性腫瘤。部分藥品國外已經報告 CAR-T 細胞治療藥品治療后出現繼發性腫瘤（包括 T 細胞淋巴瘤）的病例，將繼發性惡性腫瘤風險作為“重要注意事項”進行提示，告知醫生和患者使用本品后可能發生繼發性惡性腫瘤，需要終生監測繼發性惡性腫瘤。一旦發現繼發性 T 細胞相關惡性腫瘤，應聯系藥品上市持有許可人，以獲取進行相關樣本采集和檢測的指導。一般注意事項至少包括以下方面：一是結合 CAR-T 細胞治療藥品的特性、疾病治療等相關風險進行描述。如之前化療導致的嚴重不良反應尚未恢復、未控制的活動性感染及活動性移植物抗宿主病等需延遲輸注的詳細情況；CAR-T 細胞治療藥品如僅限自體使用，輸注前需要確認患者信息；接受本品治療后不應獻血，不應捐獻器官、組織或細胞用于移植等。二是可能存在風險的情況，如更容易受到不良反應影響的伴隨疾病、特殊的疾病類型等。三是各個特別關注的不良反應的預防、識別、評估、處理置措施等，并與說明書其他部分（例如【不良反應】【藥物相互作用】【臨床試驗】）相關內容相呼應。如在 CAR-T 細胞治療藥品輸注之前，確保已備好至少2 個劑量的托珠單抗以及其他藥品。輸注后，患者需要在醫療機構中至少住院 2 周監測是否發生 CRS 或者神經毒性/免疫效應細胞相關神經毒性綜合征，以及并在接下來的 2 周內（輸注后的第 3 周和第 4 周）生活在醫療機構附近繼續觀察是否有相關癥狀和體征。基于患者臨床表現應及時評估、排除其他原因，并積極治療。患者一旦出現相關癥狀或體征立即就醫，參照說明書制定的分級和處理建議予以支持治療、托珠單抗治療或托珠單抗聯合皮質類固醇激素治療。四是其他內容。例如，由于接受 CAR-T 細胞治療藥品治療后可能發生神經系統不良事件，可能在治療后較長時間有發生意識或協調能力改變或降低的風險，需要對駕駛和使用器械能力的影響進行描述。

（七）特殊人群用藥

在妊娠期、哺乳期婦女、老年人、兒童等人群的生理特征存在特殊性，應基于獲得的臨床試驗期間和上市后臨床數據，按照【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年用藥】分別進行描述。目前上市前7款CAR-T細胞治療治療藥品均適用于成年患者，尚無兒童用藥數據。如研發包含兒童患者的適應癥，應對兒童的臨床試驗數據進行描述。針對可能涉及老年患者的適應癥，如對多發性骨髓瘤，應對老年患者的數據進行描述。

（八）藥物相互作用

一般基于相關數據明確本藥品是否可以與其他藥品同時使用，或者參考同時使用藥品注明藥物相互作用信息以及增加的安全性風險等信息。目前 CAR-T 細胞治療藥品臨床試驗和臨床使用數據較為有限，已上市藥品描述為“暫無相關研究內容”或“未進行該項試驗且無可靠參考文獻”。隨著臨床試驗和臨床使用數據的積累以及相關研究的開展，及時更新本部分內容。

（九）藥物過量

對臨床試驗和上市后經驗中超出推薦劑量的用藥經驗進行總結，可對最大的用藥劑量和是否發生嚴重的安全性問題以及處理建議進行陳述。CAR-T細胞治療藥品為活的細胞，輸注到患者體內后會進行擴增，因此，回輸的劑量不能代表在體內擴增后的細胞數。目前CAR-T細胞治療藥品臨床試驗和臨床使用數據較為有限，已上市藥品描述為“暫無相關研究內容”或“不得超過臨床試驗中的最高劑量，如發生超過該劑量的情況，請聯系藥品上市許可持有人”。隨著臨床試驗和臨床使用數據的積累以及相關研究的開展，及時更新本部分內容。

（十）臨床試驗

本部分主要描述支持上市的臨床試驗，包括方案設計（如隨機、盲法、對照）、關鍵入組標準、受試者治療情況、試驗藥物給藥方案、有效性終點以及主要試驗結果等，可適當使用圖表進行清晰表述。如有附條件批準上市的情況，應在此部分進行說明。

CAR-T 制備和使用情況比較復雜，考慮 CAR-T 細胞治療藥品制備、橋接治療（如需）、淋巴細胞清除預處理、疾病進展情況可能導致推遲回輸治療等情況，在“受試者治療情況”部分，可描述單采到回輸的時間、制備失敗的數量（比例）、預處理的情況、橋接治療的情況、未回輸的受試者數量（或比例）、回輸劑量和回輸時間的情況等。另外，對受試者基線特征、中位隨訪時間等進行描述。主要試驗結果一般包括主要有效性終點、關鍵次要有效性終點、其他重要的次要療效終點等數據。

目前，在 CAR-T細胞治療藥品治療血液淋巴系統惡性腫瘤的臨床試驗設計時，考慮到此類治療藥品相對于其他傳統藥品尚處于研發的較早階段，臨床數據積累時間較短、安全性風險較多且級別較高，風險處理措施還在逐步完善中，雖然預期的有效性較好，但臨床研究通常優先在經標準治療失敗且缺乏有效治療手段的復發或難治性患者中開展，因為這類患者對 CAR-T 細胞治療風險的接受度更高，或者其病情更能支持承擔風險的合理性。考慮臨床獲益，當前 CAR-T 治療血液淋巴系統惡性腫瘤末線患者的關鍵性臨床試驗常以客觀緩解率為主要終點，且評估時間大多基于 3 個月，如涉及影像學評估，則至少列出 IRC 評估的主要有效性終點指標。隨著 CAR-T 細胞治療藥品臨床有效性和安全性數據的積累，CAR-T 細胞治療藥品可逐步在更前線患者中開展臨床試驗，研究終點指標和評價時間的選擇應符合相應人群的臨床獲益。

除主要療效終點結果外，可對反映生存獲益、療效持續性和緩解深度的次要有效性結果進行描述。CAR-T 細胞是一種活細胞治療藥品，進入體內后可進一步增殖，且可長期存續，這種獨特的持續放大特異性腫瘤殺傷和免疫記憶特征，使 CAR-T 細胞治療藥品在淋巴血液惡性腫瘤中可達到深度緩解（高 CR 率和 MRD 陰性率），和發揮較長時間抗腫瘤效果。對于某些類型的血液淋巴系統惡性腫瘤，如多發性骨髓瘤，客觀緩解率可能在 3 個月后進一步提高；同時，治療后緩解深度可與患者的生存獲益有一定關系，列出緩解持續和緩解深度相關有效性結果，可更全面的反應這些藥品的有效性特征。CAR-T 細胞治療藥品仍處于不斷研發進展中，隨著臨床試驗數據的積累，已上市藥品在說明書中更新補充長期有效性和安全性信息，本指導原則相關內容也將根據經驗積累不斷完善和更新。

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來源：CDE

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