一、背景

傳統臨床實踐主要基于腫瘤原發部位及病理組織學分型進行診斷、判斷預后、以及支持治療決策。分子診斷學的發展推動了對腫瘤關鍵驅動性分子改變（如驅動基因突變）的發現，從而改變了醫學界對腫瘤的認識方式。一些分子改變可能同時存在于不同組織來源的腫瘤中，導致這些腫瘤具有相似的生物學發生發展機制。因此，“不限組織來源的腫瘤”（Tumor-Agnostic）或“泛腫瘤”（Pan-tumor）（以下簡稱“泛腫瘤”）的概念被提出。泛腫瘤從腫瘤起源和病因的角度，將多種組織來源的腫瘤視為同一種疾病，并尋求治療手段。當針對共有的分子改變開發藥物時，不同腫瘤的患者均有可能從相同的治療藥物中獲益。

針對泛腫瘤的抗腫瘤藥物（以下簡稱“泛腫瘤藥物”）研發是當前新藥研發的熱點之一。由于泛腫瘤不同于傳統基于病理組織定義的腫瘤，因此泛腫瘤藥物的研發也有不同于常規抗腫瘤藥物研發、需關注的問題。另一方面，泛腫瘤藥物通常是針對腫瘤驅動因素的靶向治療手段，因其治療精準性而往往顯示出突出的療效。通過創新性的科學設計，將有利于加速療效突出的抗腫瘤藥物上市，盡早滿足腫瘤患者，特別是伴有罕見突變的罕見腫瘤患者未滿足的臨床需求。本指導原則旨在闡述當前針對泛腫瘤藥物臨床研發中相關技術問題的考慮。本指導原則適用于抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細胞治療和基因治療產品。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發中遇到的所有情況，隨著科學技術與試驗方法的發展，相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP）、人用藥品技術要求國際協調理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內已發布的相關指導原則。

二、開發泛腫瘤適應癥的立題合理性

隨著分子診斷學的發展，腫瘤臨床治療進入精準的靶向治療時代。然而并不是所有靶向治療藥物，都具備開發泛腫瘤適應癥的可行性。當計劃開發泛腫瘤適應癥時，申請人需先充分評估立題合理性，建議從以下幾個方面進行評估：

（一）以生物學機制研究為基礎

腫瘤的生物學特征是泛腫瘤藥物研發的關鍵立題依據。在開發靶向治療前，需要了解目標分子改變在腫瘤發生發展中的作用。非臨床模型和現有科學研究證據可為藥物在不同腫瘤中的作用機制提供支持。除加強生物學機制研究以外，也可通過比較某種腫瘤中攜帶及不攜帶特定分子改變的不同亞型間在疾病自然史方面的差異，提供關于該分子改變對腫瘤發生、發展存在影響的支持性信息。在進行泛腫瘤藥物臨床開發前，需要了解目標分子改變在不同類型腫瘤中的分布。目標分子改變在不同腫瘤中普遍存在是開發泛腫瘤藥物的前提。需要關注的是，即使某一分子改變在不同腫瘤中普遍存在，且參與腫瘤的發生、發展過程，也不代表開發泛腫瘤藥物一定合理。不同腫瘤可能存在不同的原發性或獲得性耐藥，這可能導致同一靶向治療藥物療效在這些不同類型腫瘤中存在差異，此時，即使該靶向治療針對的是共有靶點，也不適合進行泛腫瘤適應癥的開發。建議在立題之初，盡可能了解不同腫瘤的潛在耐藥機制是否存在差異。此外，還應評估外部生物學因素。同一靶向藥在患有不同腫瘤的患者中，可能存在有意義的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）或藥效動力學（pharmacodynamics，PD）差異。腫瘤負荷或腫瘤所在解剖部位也可能對藥物療效產生影響。建立暴露-效應模型將有助于評估藥物在不同腫瘤中的潛在作用差異。當藥物在不同腫瘤中存在 PK/PD、或有效性、或安全性差異時，需考慮開發泛腫瘤適應癥的合理性，或合理地將某些腫瘤或特定人群從泛腫瘤研發項目中排除。 

（二）開發泛腫瘤適應癥的合理時機

共有的分子改變可能存在于一些罕見的腫瘤中，也可能同時存在于一些常見腫瘤中。因此以這些共有分子改變作為靶向藥物治療目標時，可以選擇開發泛腫瘤適應癥，也可能發伴有該分子改變的某一類腫瘤。是否開發泛腫瘤適應癥需結合不同腫瘤的發病率、目標分子改變的發生率、臨床實踐特點、人群特征、對試驗藥物的治療反應、藥物的安全性特征等多因素共同決策。如果目標分子改變在不同腫瘤中都極為罕見（例如NTRK 基因融合），以不同腫瘤分別進行開發在招募受試者時挑戰較大，且試驗藥物在伴有特定分子改變的不同腫瘤中療效較為一致，此時可考慮開發泛腫瘤適應癥。

如果目標分子改變存在于某類常見腫瘤中（例如 RET 陽性肺癌或甲狀腺癌），則建議首先考慮開發伴有該分子改變的這一類腫瘤適應癥。如果目標分子改變在不同腫瘤中的發生率差異較大，且不同腫瘤對試驗藥物的治療反應也存在差異，在既往治療背景不同、現有的可獲得的治療不同、生存預后也可能不同的情況下，此時可能不適合以泛腫瘤作為目標適應癥開展臨床試驗，建議先選擇較為常見、更具代表性的腫瘤作為適應癥進行開發。罕見腫瘤往往難以招募大樣本量的受試者，而在常見腫瘤中更有可能通過大樣本量的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）獲得高質量的循證醫學證據。在常見腫瘤中獲得的關鍵性臨床試驗結果，將為泛腫瘤適應癥開發提供支持性依據，對有限樣本量的泛腫瘤臨床試驗結果進行補充。

 （三）對藥物作用機制進行驗證

在開發泛腫瘤藥物時，通常需要通過非臨床研究評估和早期探索性臨床試驗對藥物的作用機制進行驗證。

1. 通過非臨床研究進行機制驗證泛腫瘤藥物的非臨床研究應遵循 ICH 相關指導原則（如 ICH S9）。為了驗證試驗藥物具備開發泛腫瘤適應癥的可行性，非臨床藥理學研究建議包含攜帶目標分子改變的多種腫瘤來源的細胞系。

2. 通過早期探索性臨床試驗進行概念驗證早期探索性臨床的目的在于進一步對前期機制研究的結論進行驗證。除初步驗證試驗藥物在不同腫瘤中的作用機制以及評估有效性、安全性以外，通過臨床試驗還可以進一步評估藥物在不同腫瘤患者中 PK、PD 是否存在差異，以及目標分子改變在不同腫瘤中的分布情況差異、潛在的耐藥機制差異而導致試驗藥物在不同腫瘤中的藥效作用有所差異。早期探索性臨床試驗是確定擬開發適應癥的基礎。泛腫瘤藥物早期探索性臨床試驗的研究人群應覆蓋合理數量的腫瘤類型。由于不同腫瘤的疾病背景、既往治療、可獲得的治療情況不同，因此可能需要分隊列對試驗藥物在不同腫瘤中的安全有效性進行探索。針對非常罕見且無標準治療的腫瘤類型，也可以考慮在同一隊列中進行安全有效性探索。當分子改變復雜時（例如具有多個融合伴侶的融合基因），臨床試驗中建議盡量包括伴有不同生物標志物組合的亞組，從而確保研究人群具有足夠的多樣性和代表性，并避免有效性結果受到其中某類腫瘤的過度影響，導致臨床試驗出現以偏概全的結論。有些分子改變在不同腫瘤中的發生率并不均衡，其中分子改變的發生率相對較高的腫瘤類型（例如 MSI-H/dMMR 在結腸癌和子宮內膜癌中相對發生率更高），預計將對未來的關鍵研究結果產生更大的影響，并且藥物上市后，在臨床實踐中也將有更多此類腫瘤的患者接受該試驗藥物的治療，因此在探索性臨床試驗階段建議入組更多的受試者以進行更為充分的研究。

三、臨床研發過程中的關注要點

（一）關鍵臨床試驗設計

在開展泛腫瘤的關鍵注冊試驗前，應全面評估前期臨床試驗數據的充分性，評估當前的有效性及安全性結果是否可支持開展關鍵臨床試驗。開發泛腫瘤適應癥將無法根據以組織來源定義的腫瘤設置對照組，從而難以開展 RCT，因此關鍵臨床試驗可采用單臂臨床試驗設計（single arm trial，SAT）。須根據所開發的泛腫瘤適應癥的具體情況，決定采用組合式 SAT 模式先后支持藥物的附條件上市申請及常規上市申請，或是采用單一SAT 的模式支持藥物的常規上市申請。

關于 SAT 的設計考慮可以參考《單臂臨床試驗設計用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則》。在開發泛腫瘤適應癥時，需額外關注的問題是，設計臨床試驗時應根據目標分子改變在不同腫瘤中的發生率以及不同腫瘤在人群中的發病率，對擬定入組人群中不同的腫瘤患者的比例進行預設，一般應與臨床實踐中的真實情況相匹配，使試驗結果更好地代表藥物上市后在患者群體中的獲益。在特殊情況下，部分罕見的腫瘤可能入組人數極少，導致該亞組的有效性數據不穩健，且有限的受試者也無法充分代表此類腫瘤患者的臨床獲益。此時在安全性可接受的前提下，如此類腫瘤患者在臨床中缺乏有效治療手段，臨床急需性強，也可能在對獲益風險進行綜合評估后，批準藥物用于該類腫瘤。 

（二）關注伴隨診斷的開發

生物標志物可用于精準選擇潛在的療效獲益治療人群，以生物標志物為基礎開發伴隨診斷在泛腫瘤藥物研發中至關重要，是未來臨床實踐中合理用藥的基礎。因此，建議盡早開展伴隨診斷的評估與開發工作，并與監管機構及早進行溝通交流。對于正在開發過程中的生物標志物，建議在臨床試驗中采用中心實驗室進行檢測，以保證檢測結果的一致性與可靠性。如果受試者是基于不同的檢測方式而非申辦方提供的檢測方式入組的，則建議留取組織標本，以便后續開展橋接試驗，確保研究的完整性和科學性。關于生物標志物的開發與確認，可參考《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則》。在開發伴隨診斷時，需關注目標分子改變在不同腫瘤中的潛在差異，這些差異可能會對檢測的敏感性及特異性產生影響。若要對不同腫瘤采用統一的界值（Cut-off），必須經過充分的驗證。

（三）關注兒童適應癥開發

兒童和成人腫瘤中的起源和組織學分型即使不同，但可能存在一些相同的分子改變。對于針對兒童、成人腫瘤共有分子改變而開發的泛腫瘤藥物，鼓勵及早將兒童適應癥開發納入藥物整體臨床開發計劃（clinical development plan，CDP），科學、合理、有序地推進抗腫瘤藥物兒童適應癥的開發計劃。抗腫瘤藥物兒童適應癥的開發可參考《兒童抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則》。對于泛腫瘤藥物，臨床開發中還需關注兒童人群的特點，例如目標分子改變在兒童群體中的分布與成人可能存在差異，或者分子改變的分布在不同年齡段中存在差異。

四、總結

泛腫瘤藥物是當前抗腫瘤新藥研發領域的熱點，是實現精準抗腫瘤治療的重要手段。泛腫瘤藥物的研發以生物學機制研究為基礎，更要兼顧臨床治療需求，依據腫瘤特點，科學、合理、適時地開發泛腫瘤適應癥。鼓勵申請人與監管機構積極溝通，適時開展生物標志物、伴隨診斷的開發，布局兒童人群適應癥的開發。

參考文獻

1、《單臂試驗支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則》

2、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》

3、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創新藥申請上市前臨床方面溝通交流技術指導原則》

4、《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》

5、《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則》

6、《兒童抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則》

來源：CDE

原文下載：《針對泛腫瘤的抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則（征求意見稿）》.pdf