一、 前言

藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系（Exposure-Response Relationship）研究旨在評(píng)估藥物在不同劑量下的暴露量和效應(yīng)之間的定量關(guān)系。暴露-效應(yīng)關(guān)系是支持新藥有效性和安全性評(píng)估的核心證據(jù)之一，對(duì)于選擇與優(yōu)化用法用量（包括劑量、頻次、周期等）、確定不同生理、病理、遺傳背景等患者給藥方案等均具有十分重要的意義。

為指導(dǎo)新藥研發(fā)中科學(xué)合理地開(kāi)展暴露-效應(yīng)關(guān)系研究，制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則重點(diǎn)闡述藥物暴露量與效應(yīng)之間定量關(guān)系，適用于采用暴露-效應(yīng)關(guān)系研究數(shù)據(jù)支持研發(fā)和監(jiān)管決策的藥品。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、 研究的價(jià)值和應(yīng)用

暴露-效應(yīng)關(guān)系在藥物研發(fā)全生命周期中均有重要應(yīng)用價(jià)值。建議在藥物研發(fā)的各階段合理評(píng)估暴露-效應(yīng)關(guān)系，并隨著研究數(shù)據(jù)的積累，不斷更新、優(yōu)化暴露-效應(yīng)關(guān)系模型，以指導(dǎo)藥物高效開(kāi)發(fā)和臨床合理使用。 

（一）非臨床-臨床轉(zhuǎn)化研究

結(jié)合非臨床研究階段的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)開(kāi)展暴露-效應(yīng)關(guān)系研究，可以盡早獲得藥效學(xué)指標(biāo)以及藥物有效性或安全性特征與藥物暴露之間的關(guān)系。結(jié)合對(duì)種屬差異的已有理解與知識(shí)以及合理的假設(shè)，可預(yù)測(cè)人體的安全有效暴露量范圍，為后續(xù)臨床研究方案制定等提供參考。非臨床研究階段的暴露-效應(yīng)關(guān)系研究還可幫助理解藥物的作用機(jī)制。某些情況下，非臨床研究可獲取難以在人體試驗(yàn)中獲取的數(shù)據(jù)（如：組織分布及靶部位暴露、體外關(guān)鍵藥理/藥效學(xué)數(shù)據(jù)、毒性劑量下暴露量及組織病理數(shù)據(jù)等），該類數(shù)據(jù)對(duì)臨床給藥方案、關(guān)鍵安全性和有效性指標(biāo)的選擇以及暴露-效應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)的解釋與驗(yàn)證等均具有重要支持和指導(dǎo)作用。

（二）早期臨床研究

在早期臨床研究階段進(jìn)行的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，一方面可確認(rèn)藥物的作用機(jī)制和預(yù)期的藥理效應(yīng)，特別是當(dāng)研究樣本量有限、觀測(cè)變量采用經(jīng)典統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)分析不顯著時(shí)，清晰的暴露-效應(yīng)關(guān)系可用于確認(rèn)客觀存在的藥理效應(yīng)；另一方面可根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系預(yù)測(cè)達(dá)到臨床安全性和/或有效性的暴露量范圍以及制定相應(yīng)的給藥方案，從而指導(dǎo)后續(xù)臨床研究方案設(shè)計(jì)。早期臨床研究階段開(kāi)展的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，還可將臨床研究中收集的協(xié)變量信息納入分析，結(jié)合藥物作用機(jī)制，尋找可能影響藥物安全性和/或有效性的協(xié)變量，對(duì)顯著協(xié)變量的影響做出充分評(píng)估后，可為后續(xù)臨床研究受試者入排標(biāo)準(zhǔn)或分層標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考。此外，基于概念驗(yàn)證（proof-of-concept）研究獲得的數(shù)據(jù)，通過(guò)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，可加深對(duì)藥物暴露量、生物標(biāo)志物與臨床終點(diǎn)之間關(guān)系的理解。

在早期臨床研究階段開(kāi)展的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，還可用于預(yù)估藥物的安全性/有效性特征，為早期藥物開(kāi)發(fā)決策的制定提供參考依據(jù)。例如，可將基于早期臨床研究階段開(kāi)展的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析數(shù)據(jù)與同類藥物或?qū)φ账幬锏谋┞?效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行比較，從而評(píng)估潛在的臨床價(jià)值。當(dāng)早期臨床研究?jī)H納入健康受試者時(shí)，基于健康受試者暴露量與生物標(biāo)志物的定量關(guān)系，結(jié)合相同作用機(jī)制藥物對(duì)應(yīng)的目標(biāo)患者群體中生物標(biāo)志物與臨床終點(diǎn)之間的關(guān)系，在預(yù)期健康受試者和目標(biāo)患者具有相似暴露量-生物標(biāo)志物關(guān)系的情況下，可將健康受試者的暴露量-生物標(biāo)志物關(guān)系與目標(biāo)患者群體中的生物標(biāo)志物-臨床終點(diǎn)關(guān)系進(jìn)行橋接，預(yù)測(cè)開(kāi)發(fā)中藥物的暴露量生物標(biāo)志物-臨床終點(diǎn)關(guān)系，從而對(duì)藥物的開(kāi)發(fā)潛力進(jìn)行早期評(píng)價(jià)或預(yù)測(cè)達(dá)到目標(biāo)臨床終點(diǎn)所需的暴露量水平和優(yōu)化給藥方案。在早期臨床研究階段進(jìn)行暴露-效應(yīng)關(guān)系研究可提高后續(xù)關(guān)鍵臨床研究的成功率，加快研發(fā)進(jìn)程，節(jié)約研究資源。然而，早期臨床研究中由于樣本量有限等原因，暴露-效應(yīng)關(guān)系研究結(jié)果可能存在偏差，需充分評(píng)估。

（三）探索性/確證性臨床研究

研究建立有效性和安全性兩方面的暴露-效應(yīng)關(guān)系，對(duì)于選擇具有最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)比的用法用量具有重要價(jià)值。基于早期臨床研究數(shù)據(jù)建立的可靠暴露-效應(yīng)關(guān)系是后期臨床研究設(shè)計(jì)和給藥方案選擇的核心證據(jù)之一。藥物研發(fā)過(guò)程中，隨著研究數(shù)據(jù)的積累，在早期建立的暴露-效應(yīng)關(guān)系基礎(chǔ)上，可以結(jié)合后期臨床研究中收集的數(shù)據(jù)，更新得到更加穩(wěn)健可靠的暴露-效應(yīng)關(guān)系，用于藥物上市申請(qǐng)前確證或科學(xué)選擇具有最佳臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)比的用法用量。穩(wěn)健的暴露-效應(yīng)關(guān)系對(duì)于預(yù)測(cè)藥物在更多樣化患者人群的安全性和有效性特征以及選擇相應(yīng)人群的用法用量具有重要價(jià)值，從而為相關(guān)臨床研究設(shè)計(jì)和/或藥品說(shuō)明書(shū)的撰寫提供依據(jù)。例如，結(jié)合特殊人群（如：肝、腎功能不全人群、兒童、老年人、孕婦等）的藥代動(dòng)力學(xué)特征和暴露-效應(yīng)關(guān)系，可為是否需開(kāi)展進(jìn)一步臨床研究提供依據(jù)，或?yàn)樘厥馊巳褐贫ê线m的用法用量。此外，還可用于指導(dǎo)更復(fù)雜臨床使用場(chǎng)景下的用藥。例如，結(jié)合食物影響、藥物相互作用等特征和暴露-效應(yīng)關(guān)系，可為評(píng)估藥物是否可與食物同服、合并用藥是否存在禁忌或是否需調(diào)整劑量、漏服后如何補(bǔ)救提供指導(dǎo)。結(jié)合相對(duì)生物利用度/生物等效性研究結(jié)果和暴露-效應(yīng)關(guān)系，對(duì)于評(píng)估藥學(xué)變更的影響也具有重要作用。此外，如果獲得在不同種族或地區(qū)之間相似的暴露-效應(yīng)關(guān)系，可以作為藥物在不同種族或地區(qū)之間相似的臨床安全性和/或有效性的支持性證據(jù)，該數(shù)據(jù)也可用于國(guó)際多中心臨床研究中不同種族人群劑量選擇的依據(jù)之一。

（四）上市后申請(qǐng)和臨床合理用藥

對(duì)于藥品上市后注冊(cè)申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)，如變更用法用量、開(kāi)發(fā)新制劑或擴(kuò)展適應(yīng)癥等，暴露-效應(yīng)關(guān)系可能適用于（但不限于）以下目的：評(píng)估采用新的用法用量或使用新的劑型（如兒童制劑或緩釋制劑）的情況下，藥物的有效性和/或安全性特征是否會(huì)發(fā)生具有臨床意義的顯著變化，是否需調(diào)整用法用量或開(kāi)展臨床研究；評(píng)估新適應(yīng)癥人群的暴露-效應(yīng)關(guān)系是否與已獲批患者人群相似，是否存在將已有臨床數(shù)據(jù)外推至新目標(biāo)患者人群的可行性，是否達(dá)到預(yù)期藥物效應(yīng)所需的暴露量，從而指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)。此外，在上市后臨床使用過(guò)程中，可基于暴露-效應(yīng)關(guān)系，科學(xué)合理地設(shè)計(jì)個(gè)體化用藥方案，指導(dǎo)臨床合理用藥。

三、 研究設(shè)計(jì)

暴露-效應(yīng)關(guān)系研究是藥物研發(fā)中的重要內(nèi)容，貫穿藥物研發(fā)的始終。建議盡早考慮制定暴露-效應(yīng)關(guān)系研究計(jì)劃，相關(guān)研究?jī)?nèi)容通常應(yīng)涵蓋在藥物研發(fā)從非臨床到臨床研究的各個(gè)階段，建議根據(jù)研究計(jì)劃在藥物研發(fā)的不同階段合理設(shè)計(jì)研究?jī)?nèi)容，并隨著研究數(shù)據(jù)的累積，不斷完善暴露-效應(yīng)關(guān)系信息。通常，藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系建議從良好設(shè)計(jì)的對(duì)不同劑量（包含較廣泛的暴露量范圍）進(jìn)行對(duì)比的研究中獲得。可基于一個(gè)或多個(gè)前瞻性研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，也可以整合其他研究的回顧性數(shù)據(jù)進(jìn)行總體分析，必要時(shí)還可納入或參考非臨床研究數(shù)據(jù)。暴露-效應(yīng)關(guān)系研究的具體設(shè)計(jì)應(yīng)基于研究目的，根據(jù)藥物作用機(jī)制特點(diǎn)、適應(yīng)癥、疾病嚴(yán)重程度、暴露與效應(yīng)的時(shí)效關(guān)系、研發(fā)階段、已積累的相關(guān)數(shù)據(jù)等多方面因素合理制定。用于評(píng)價(jià)暴露-效應(yīng)關(guān)系的研究通常應(yīng)進(jìn)行良好的對(duì)照，建議采用隨機(jī)和盲法（如適用）設(shè)計(jì)以保證治療組間的可比性，應(yīng)有足夠的樣本量，減少由受試者、研究者及分析過(guò)程等造成的偏倚。在同質(zhì)性較高的人群中進(jìn)行相關(guān)研究通常可在較小樣本量受試者中獲得較明確的暴露-效應(yīng)關(guān)系；在變異較大的大樣本量群體中進(jìn)行研究則可發(fā)現(xiàn)重要的協(xié)變量效應(yīng)。

一般來(lái)說(shuō)，基于早期臨床研究數(shù)據(jù)可構(gòu)建初步的暴露-效應(yīng)關(guān)系，獲得較寬劑量和/或較廣暴露范圍下的藥物效應(yīng)。對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，建議在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)考慮暴露-效應(yīng)關(guān)系研究的需要，如采集藥物暴露數(shù)據(jù)、效應(yīng)數(shù)據(jù)、潛在影響因素（協(xié)變量）等信息。建議盡量評(píng)估藥物在較寬劑量和/或暴露量范圍內(nèi)的暴露-效應(yīng)關(guān)系，以確保獲得相對(duì)完整的暴露-效應(yīng)關(guān)系曲線以及更好地評(píng)估相關(guān)影響因素，特別是在沒(méi)有合適的生物標(biāo)志物或替代終點(diǎn)時(shí)尤為重要。國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）E4 指導(dǎo)原則“藥品注冊(cè)所需的量效關(guān)系信息”中對(duì)常用的暴露-效應(yīng)關(guān)系研究設(shè)計(jì)方法進(jìn)行了詳細(xì)闡述，具體要求建議參考 E4。常用的暴露-效應(yīng)關(guān)系研究設(shè)計(jì)和考慮要點(diǎn)見(jiàn)表 1。

四、 研究數(shù)據(jù)

（一） 分析數(shù)據(jù)

用于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的數(shù)據(jù)應(yīng)是基于規(guī)范化研究收集的可靠研究數(shù)據(jù)，建議對(duì)數(shù)據(jù)來(lái)源、數(shù)據(jù)質(zhì)量和數(shù)據(jù)管理過(guò)程等進(jìn)行評(píng)估，以保證研究數(shù)據(jù)的可靠性。分析數(shù)據(jù)可來(lái)源于以暴露-效應(yīng)關(guān)系為研究目的的單個(gè)或多個(gè)臨床研究，也可來(lái)源于其他臨床研究。一般來(lái)說(shuō)，建議整合符合入選標(biāo)準(zhǔn)且具有可靠數(shù)據(jù)的多個(gè)臨床研究進(jìn)行暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，需關(guān)注不同研究的可比性、數(shù)據(jù)整合的可行性以及研究人群和評(píng)估指標(biāo)的差異等。例如，暴露-有效性分析通常僅納入各臨床研究中同一目標(biāo)適應(yīng)癥人群數(shù)據(jù)，而暴露-安全性分析則可根據(jù)研究目的將不同適應(yīng)癥人群的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析。當(dāng)多個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)均可用于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析時(shí)，用于評(píng)價(jià)暴露-效應(yīng)關(guān)系的分析集通常建議與方案中的全分析集相同，若僅選擇部分臨床研究或特定數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，需具有充分合理的依據(jù)。分析數(shù)據(jù)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在分析前確定，通常在分析計(jì)劃中進(jìn)行明確，并評(píng)估其科學(xué)合理性。某些情況下，基于不同研究目的，可能通過(guò)設(shè)定某些入選標(biāo)準(zhǔn)，選擇特定受試者亞群體或特定來(lái)源的數(shù)據(jù)開(kāi)展暴露-效應(yīng)關(guān)系分析。該類分析獲得的結(jié)果可能與基于全部人群進(jìn)行分析獲得的結(jié)果不同，需謹(jǐn)慎解讀，并評(píng)估亞群體分析的合理性。

用于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的數(shù)據(jù)集可能與用于臨床研究統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)集不完全一致，例如某些受試者未收集血藥濃度，缺失暴露量數(shù)據(jù)而無(wú)法納入分析。接受安慰劑治療的受試者數(shù)據(jù)和某些指標(biāo)的基線數(shù)據(jù)有助于了解未給藥時(shí)受試者相關(guān)指標(biāo)隨時(shí)間的變化情況，對(duì)于掌握相關(guān)指標(biāo)的分布或分析安慰劑效應(yīng)具有重要意義，暴露-效應(yīng)關(guān)系分析時(shí)應(yīng)予以關(guān)注。

（二） 暴露指標(biāo)

建議根據(jù)藥物作用機(jī)制以及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征等，選擇與藥物效應(yīng)具有潛在相關(guān)性的暴露指標(biāo)，如藥物濃度、基于全身系統(tǒng)藥物濃度或作用部位藥物濃度獲得的暴露量指標(biāo)等。常用的系統(tǒng)暴露指標(biāo)包括血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）、谷濃度（Ctrough）、平均藥物濃度（Cavg）、特定時(shí)間藥物濃度（Ct）、濃度高于特定閾值的時(shí)間（Tabove）等，有時(shí)還可能包括靶部位或其他特定部位藥物濃度等?；诓煌┞吨笜?biāo)開(kāi)展的暴露-效應(yīng)關(guān)系分析結(jié)果可能存在差異，建議進(jìn)行比較分析，并根據(jù)藥物作用機(jī)制等對(duì)分析結(jié)果的差異進(jìn)行解讀，盡可能識(shí)別與藥物效應(yīng)最相關(guān)的暴露指標(biāo)。某些情況下，活性代謝物的暴露也應(yīng)作為暴露指標(biāo)進(jìn)行分析。若包含多個(gè)活性成分，因不同活性成分的藥理活性差異等，分析暴露-效應(yīng)關(guān)系時(shí)應(yīng)關(guān)注不同活性成分的暴露折算方法。

藥物的暴露數(shù)據(jù)可能來(lái)源于受試者實(shí)測(cè)值，也可能采用基于實(shí)測(cè)值建立的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型結(jié)合貝葉斯估算法等方式獲得。例如，某些臨床研究中僅對(duì)受試者的藥物濃度進(jìn)行稀疏采樣，此類受試者無(wú)法基于實(shí)測(cè)值獲得某些系統(tǒng)暴露數(shù)據(jù)（如 AUC），則可通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型結(jié)合貝葉斯估算法獲得。

（三） 效應(yīng)指標(biāo)

效應(yīng)包括安全性和有效性的生物標(biāo)志物、替代終點(diǎn)、臨床終點(diǎn)等指標(biāo)。建議根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析目的，充分考慮研究的不同階段，選擇表征有效性或安全性的觀察值或終點(diǎn)作為效應(yīng)指標(biāo)。在臨床研究的早期階段，選擇生物標(biāo)志物或其他合適指標(biāo)開(kāi)展的探索性分析，對(duì)于指導(dǎo)后續(xù)臨床研發(fā)決策具有重要意義，需關(guān)注所選生物標(biāo)志物或其他指標(biāo)與臨床終點(diǎn)的相關(guān)性。在確證性臨床試驗(yàn)階段，效應(yīng)指標(biāo)通常選擇臨床終點(diǎn)或替代終點(diǎn)。 

分析暴露-安全性關(guān)系時(shí)，效應(yīng)指標(biāo)通常可選擇是否發(fā)生不良事件、是否發(fā)生特別關(guān)注的不良事件、根據(jù)不良事件嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)或干預(yù)（如治療中斷、終止、減量）等進(jìn)行分類分析，也可根據(jù)分析目的使用安全性定量數(shù)據(jù)（如特定不良事件發(fā)生率、臨床實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）進(jìn)行分析，還可根據(jù)不良事件特征考慮將事件發(fā)生時(shí)間（Time-to-event, TTE）等數(shù)據(jù)納入分析。

（四） 影響因素

探索影響藥物暴露或效應(yīng)的因素，對(duì)于更好地理解暴露-效應(yīng)關(guān)系，更準(zhǔn)確地基于暴露信息預(yù)測(cè)藥物效應(yīng)以及控制可能會(huì)出現(xiàn)的潛在混雜偏倚非常重要。可能影響暴露-效應(yīng)關(guān)系的因素包括受試者內(nèi)在因素（如年齡、體重、性別、種族、基因型、肝/腎功能等）、外在因素（如合并用藥、飲食、吸煙、飲酒等）或其他因素（如時(shí)間節(jié)律、安慰劑效應(yīng)、效應(yīng)指標(biāo)的變化影響藥物暴露等）。群體藥代動(dòng)力學(xué)模型通常會(huì)對(duì)影響藥物暴露的協(xié)變量進(jìn)行分析，但如果存在同時(shí)影響暴露和效應(yīng)的協(xié)變量，則仍有必要在暴露-效應(yīng)關(guān)系分析時(shí)仍進(jìn)行考查，并考慮潛在的混雜效應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)通過(guò)考慮協(xié)變量的影響程度、臨床意義等，避免納入過(guò)多協(xié)變量，確保分析結(jié)果對(duì)藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的指導(dǎo)價(jià)值。

五、 分析方法

（一）探索性分析

準(zhǔn)確理解數(shù)據(jù)特征是進(jìn)行暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的基礎(chǔ)。開(kāi)展暴露-效應(yīng)關(guān)系模型分析前，建議采用描述性統(tǒng)計(jì)或圖、表分析等方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行探索性分析，充分了解數(shù)據(jù)特征或潛在規(guī)律，如數(shù)據(jù)分布特征、相關(guān)性等。按特定因素（如人群、給藥劑量等）進(jìn)行分組，對(duì)每個(gè)亞組進(jìn)行探索性圖形分析，可以揭示不同亞組間的暴露-效應(yīng)關(guān)系特征。探索性分析可初步評(píng)估藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系（通常用于早期臨床研究階段），還可為是否需進(jìn)一步進(jìn)行模型化分析以及如何開(kāi)展模型化分析提供指導(dǎo)依據(jù)。探索性分析還能初步驗(yàn)證暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的假設(shè)是否合適，及時(shí)糾正不當(dāng)?shù)姆治黾僭O(shè)。

（二）模型化分析

通常采用模型化的分析方法對(duì)暴露-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行定量分析。根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析目的以及效應(yīng)指標(biāo)的特征、數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)復(fù)雜程度等，可采用不同的模型進(jìn)行分析（見(jiàn)附錄）。除常用的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ屯?，還可采用基于機(jī)制的模型進(jìn)行分析?；谶m應(yīng)癥和藥物治療等方面考量，可能需考慮建立疾病進(jìn)展模型，用于支持暴露-效應(yīng)關(guān)系研究。通常建議選擇相對(duì)較簡(jiǎn)單且可達(dá)分析目的的模型進(jìn)行分析。采用模型分析影響暴露-效應(yīng)關(guān)系的因素時(shí)，建議根據(jù)數(shù)據(jù)探索性分析結(jié)果，并基于協(xié)變量的藥理學(xué)和臨床意義等，選擇合適的候選協(xié)變量進(jìn)行模型分析。當(dāng)協(xié)變量為連續(xù)變量時(shí)，協(xié)變量模型一般采用線性、冪、指數(shù)等模型，通常采用典型值進(jìn)行歸一化分析。當(dāng)協(xié)變量為非連續(xù)變量時(shí)，協(xié)變量效應(yīng)可描述為相較于參照組的變化（加和或比例）。若協(xié)變量隨時(shí)間發(fā)生變化，且該變化具有臨床意義，建議以合理方式對(duì)該協(xié)變量進(jìn)行表征。除應(yīng)評(píng)估協(xié)變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，還應(yīng)考慮協(xié)變量的藥理學(xué)和臨床等科學(xué)意義。模型評(píng)價(jià)是暴露-效應(yīng)關(guān)系模型分析的關(guān)鍵組成部分。應(yīng)基于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析目的，對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，充分評(píng)估模型參數(shù)估算值的準(zhǔn)確性和精密度、模型的穩(wěn)健性及其預(yù)測(cè)性能等。此外，建議對(duì)建模過(guò)程中的不確定因素（如異常數(shù)據(jù)、模型假設(shè)等）進(jìn)行敏感性分析，考察其對(duì)分析結(jié)果的影響。關(guān)于模型分析相關(guān)問(wèn)題，可參考《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

六、 研究報(bào)告

建議根據(jù)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析計(jì)劃，撰寫研究報(bào)告。用于監(jiān)管遞交時(shí)，研究報(bào)告應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容。

（一）摘要

摘要是對(duì)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析全面而簡(jiǎn)要的概括，一般應(yīng)包括研究背景、目的、數(shù)據(jù)、分析方法、結(jié)果、應(yīng)用和結(jié)論。對(duì)決策具有重要影響的圖和表可在摘要中呈現(xiàn)。

（二）研究背景

研究背景主要陳述研究藥物的背景信息，暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的背景，以及當(dāng)前分析在研究藥物研發(fā)中的定位。

（三）分析目的

應(yīng)對(duì)暴露-效應(yīng)分析的總體目的進(jìn)行說(shuō)明。若有多個(gè)目的，應(yīng)明確指出主要和次要目的。

（四）分析方法

1.納入暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的研究。應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)來(lái)源進(jìn)行說(shuō)明，描述納入暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的研究情況，是否具有未納入分析的研究或是否存在某項(xiàng)研究?jī)H納入部分?jǐn)?shù)據(jù)，并闡明相關(guān)考慮或合理性。應(yīng)對(duì)納入分析的每項(xiàng)研究進(jìn)行簡(jiǎn)要描述，包括研究目的、研究設(shè)計(jì)、終點(diǎn)指標(biāo)、研究?jī)?nèi)容、受試者人群（如目標(biāo)適應(yīng)癥或非目標(biāo)適應(yīng)癥）、樣本量、研究藥物及其用法用量、數(shù)據(jù)收集情況等。

2.分析數(shù)據(jù)。應(yīng)明確納入分析的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)（如缺失值、離群值、低于定量下限值處理原則和數(shù)據(jù)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)等），闡明擬納入暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的暴露指標(biāo)、效應(yīng)指標(biāo)以及影響因素（協(xié)變量），并說(shuō)明相應(yīng)指標(biāo)的采樣設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)情況。對(duì)于已納入臨床研究分析而未納入暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的數(shù)據(jù)，需明確理由，并充分闡述數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)的合理性。

3.分析方法。應(yīng)提供分析方法的詳細(xì)信息，包括所用方法、軟件及其版本、數(shù)據(jù)估計(jì)方法或衍生變量的計(jì)算方法、模型假設(shè)、模型構(gòu)建和模型評(píng)價(jià)方法、模型應(yīng)用等。

（五）研究結(jié)果

1.分析數(shù)據(jù)

應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)處理結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，如受試者例數(shù)、數(shù)據(jù)量、暴露指標(biāo)和效應(yīng)指標(biāo)特征、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他協(xié)變量的匯總統(tǒng)計(jì)量等。應(yīng)對(duì)特殊數(shù)據(jù)處理結(jié)果進(jìn)行闡述，如離群值和缺失值的處理結(jié)果、排除數(shù)據(jù)及其原因等。 

2.探索性分析結(jié)果

探索性分析結(jié)果包括對(duì)暴露指標(biāo)、效應(yīng)指標(biāo)和協(xié)變量的描述性統(tǒng)計(jì)或圖、表分析等。此外，還應(yīng)包括暴露指標(biāo)（如暴露量的四分位數(shù)）與效應(yīng)指標(biāo)初步關(guān)系的探索性分析結(jié)果。 

3.模型化分析結(jié)果

應(yīng)詳細(xì)描述模型構(gòu)建和評(píng)價(jià)過(guò)程，提供暴露-效應(yīng)模型的結(jié)構(gòu)及其參數(shù)估計(jì)值、標(biāo)準(zhǔn)誤差等，還應(yīng)提供最終模型的評(píng)價(jià)結(jié)果。如采用暴露-效應(yīng)關(guān)系模型進(jìn)行模擬預(yù)測(cè)，應(yīng)提供模擬結(jié)果及其可靠性評(píng)估。必要時(shí)還需提供模型參數(shù)臨床意義的評(píng)估結(jié)果。 

（六）暴露-效應(yīng)關(guān)系的應(yīng)用

應(yīng)詳細(xì)描述基于暴露-效應(yīng)關(guān)系分析進(jìn)行應(yīng)用決策的結(jié)果，如臨床研究給藥方案的選擇或進(jìn)行劑量調(diào)整的依據(jù)等。

（七）討論

應(yīng)對(duì)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析過(guò)程和結(jié)果進(jìn)行討論或解讀。根據(jù)研究目的，討論當(dāng)前分析在研究藥物研發(fā)中的定位及其支持性。應(yīng)討論分析數(shù)據(jù)、暴露或效應(yīng)指標(biāo)選擇、分析結(jié)果等的充分性或局限性，評(píng)估分析結(jié)果的不確定性等。

（八）研究結(jié)論

應(yīng)簡(jiǎn)明扼要地闡述研究結(jié)論。

（九）附錄

附錄一般包括暴露-效應(yīng)關(guān)系模型的結(jié)構(gòu)和輸出結(jié)果的模型文件、數(shù)據(jù)集、關(guān)鍵圖形繪制方法和代碼以及正文部分未呈現(xiàn)的圖表（如探索性分析相關(guān)圖表）等。

七、 監(jiān)管遞交

如擬基于暴露-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行關(guān)鍵決策，相關(guān)研究計(jì)劃和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等建議與監(jiān)管機(jī)構(gòu)事先溝通確定。在暴露-效應(yīng)關(guān)系研究的注冊(cè)申報(bào)資料中，應(yīng)提交暴露效應(yīng)關(guān)系研究計(jì)劃與研究報(bào)告，還應(yīng)提交暴露-效應(yīng)關(guān)系分析的全部數(shù)據(jù)和代碼（含模型代碼和圖表繪制代碼）電子版，以及數(shù)據(jù)庫(kù)和代碼的說(shuō)明文件。

八、 參考文獻(xiàn)

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2. PMDA. Guideline on Population Pharmacokinetic andPharmacodynamic Analysis, 2019

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6. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則, 2020

7. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則,

來(lái)源：CDE

原文下載：藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf