化藥口服固體制劑是指片劑、膠囊劑、顆粒劑等經口服給藥的化學藥品固體制劑。混合和壓片/填充步驟是化藥口服固體制劑生產工藝的關鍵工藝步驟，如何使混合物料的混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足生產需求，確保每個單位劑量的物料中含有均等的活性物質，是實現成品含量均勻的前提。為進一步加強國際人用藥品注冊技術協調會（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）質量 源于設計（QbD）理念在實際生產中的運用，提高化藥口服固體制劑生產過程中的風險控制水平，明確混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究的技術要求，制定本指導原則。 本指導原則主要參考國際相關技術文件/指導原則起草制定，旨在解決工業上關注的過程控制混合均勻度和中控劑量單位均勻度的問題，提供混合均勻度和中控劑量單位均勻度的一種研究策略，以期為藥物研發和生產過程中混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究提供參考。

本指導原則適用于化藥口服固體制劑，制劑申請人/藥品生產企業應基于風險評估的原則，結合產品和生產工藝的特1 / 12點，對混合或壓片/填充工藝步驟評估為中高風險的品種進行研究。例如，中國藥典要求進行含量均勻度測定的化藥口服固體制劑，其混合不均勻的風險較高，應進行混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究。應對產品全生命周期中關鍵批

次進行考察，如工藝驗證、臨床研究、上市后變更等批次。考察批次需結合產品特點進行評估，確保產品質量始終如一。根據研究結果并結合質量風險管理，評估建立商業化生產批

次混合均勻度和中控劑量單位均勻度的有效控制措施的必要性。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施研究時，可同時參考藥品生產質量管理規范 (Good Manufacturing Practice，GMP)和其 他國內外相關的技術文件。

二、總體考慮

混合均勻度和中控劑量單位均勻度是化藥口服固體制劑生產過程中的關鍵考察指標，影響混合不均勻的原因，通常與物料的理化性質（如物料粒徑及其分布、引濕性等）、工藝特點（如濕法制粒、粉末直壓等）等相關。制劑申請人/藥品生產企業作為責任主體，應依據質量源于設計（QbD）的理念，結合產品和生產工藝的特點，對可能影響混合均勻度或中控劑量單位均勻度的因素進行風險評估，設計合理的取2 / 123 / 12樣計劃，以充分的反映物料的混合效果，建立合理的驗收標準，以確保成品含量均勻度滿足擬定目標的要求。

本指導原則旨在提供一種混合均勻度和中控劑量單位 均勻度的研究策略，故決策樹（詳附件 1）未明確具體的取樣計劃和驗收標準。制劑申請人/藥品生產企業在有充分合理理由時，可靈活的選用優選的取樣計劃和驗收標準。無論選取何種方法，制劑申請人/藥品生產企業均應充分證明方法的合理性，以確保成品含量均勻性。

三、取樣計劃

本指導原則推薦采用分層取樣方法，該方法可以在預定的時間/位置間隔收集單劑量樣品，或在壓片/填充過程中收集可能造成成品含量均勻度不合格的較高風險位點的樣品。這些試驗結果可用于監控生產中最有可能引起成品差異的過程，并指導開發單獨的控制程序，以確保混合均勻度和中控劑量單位均勻度符合要求，最終保證成品的含量均勻性。

（一）混合階段取樣計劃

生產過程中的任何混合操作均可進行混合均勻度評估， 其中，壓片或填充操作步驟前的最終混合物均勻度是保證成 品含量均勻度的基礎，也是取樣開展混合均勻度研究的最佳

階段，原則上不應跳過該階段的混合均勻度研究而直接進行 終產品含量均勻度檢測。

制定混合階段取樣計劃時，取樣點應均勻分布且具有代表性。應結合混合設備的結構特點，確定混合設備的死角， 運用合適的工具，選取不同位置的取樣點進行分析，以考察樣品的混合效果。這些取樣點既應涵蓋全部物料，也應包括夠代表整個混合容器中最容易發生混合不均勻的位置。例 如，對于滾筒式混合設備(如方錐型混合機、V-型混合機、雙錐型混合機)，取樣點應至少分布在混合物料的上、中、下三 層及卸料區域（總混取樣示意圖可參考附件 2）。

建議在混合設備和/或中間體物料容器中至少選取 10 個取樣點，每個取樣點至少取 3 份樣品。單份樣品取樣量通常應在 1-10 倍單位劑量范圍內，樣品應全量用于混合均勻度檢測，應避免出現二次取樣情況。建議評估粉體取樣量的影響，當單份樣品取樣量大于 3 倍單位劑量時，需進行論證或科學說明，并提供相關依據，以確保取樣量能夠用于測定混合物

的真實混合均勻度。

在混合器和/或中間體容器中廣泛取樣，對多批次的混合物料進行分析，并應用合適的統計分析方法，對混合物料的混合均勻度進行評估，定量評估樣品中出現的任何偏差。判斷出現樣品偏差的原因是混合不充分，還是由于取樣誤差。單處取樣點出現了顯著性偏差，可能是由一個因素引起的，如混合不充分、取樣錯誤或物料聚集，或是多個因素的組合效應。不同取樣點之間顯著性偏差則提示混合不充分。

（二）壓片/填充階段取樣計劃

4 / 12制定壓片/填充階段取樣計劃時，應根據壓片/填充工序 的全過程預設適宜的取樣位置和取樣間隔，對劑量單位進行取樣和檢測。取樣點必須覆蓋整個壓片/填充運行過程。取樣

點應大致分布均勻，并重點關注重要事件（例如，儲料罐和 中間體容器的加料過程、生產設備停機再啟動過程等）對樣 品的影響，這些取樣點的考察結果可用于監控生產過程中最

有可能影響成品含量均勻度的步驟。 建議對壓片/填充工序的整個批次中一般不少于 20 個取 樣點進行在線取樣，每個取樣點至少取樣 7 個劑量單位。對 于部分特殊情況，例如批量較小、工藝時長較短等，無法達 到建議的取樣點，在提供了充分的科學說明后，可以適當減 少取樣點和取樣劑量單位。

對比上述混合物料混合均勻度和中控劑量單位數據的 結果。調查對比結果中出現的任何差異，分析產生差異的根 本原因。根據分析結果考慮是否需重新進行處方開發以優化 粉末的物理性質，或進行生產工藝的優化。

四、驗收標準

制劑申請人/藥品生產企業在評估混合均勻度和中控劑 量單位均勻度時，應依據產品含量及含量均勻度的控制范圍， 擬定合理的驗收標準。應結合風險控制的理念，確定適宜的量，以充分評估產品的含量均勻性。以下為本指導原則 依據上述第三部分列舉的取樣計劃提供的一種驗收標準的 5 / 126 / 12 舉例。

（一）混合均勻度驗收標準

1.在整個批次中選取至少 10 個取樣點，每個取樣點至少 取 3 份樣品。

2.每個取樣點檢測一個樣品，計算所有樣品的相對標準 偏差（RSD）（n≥10），所有單值在均值的±10.0%（絕對）以 內。

（1）如果 RSD ≤ 5.0％，進行中控劑量單位均勻度的測定。

（2）如果 RSD > 5.0％，則測定剩余樣品（每個取樣點所有未檢驗的樣品）的混合均勻度。

3.剩余樣品的混合均勻度檢測：測定每個取樣點的其他 樣品，計算所有樣品的 RSD（n≥30），所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內。 （1）如果 RSD ≤ 5.0％，進行中控劑量單位均勻度的測 定（至少測定 20 個取樣點，每個取樣點至少檢測 7 個劑量 單位）；

（2）如果 RSD > 5.0％，則進行調查，以確定變異性是 否是由產品/工藝問題或取樣/含量測定誤差引起的。 如果高 RSD 歸因于取樣/含量測定誤差，則進行中控劑量單位均勻度（至少測定 20 個取樣點，每個取樣點至少檢測7個劑量單位）；如果高 RSD 歸因于產品/工藝相關的原因，7 / 12 混合均勻性則是不可接受的。

（二）中控劑量單位均勻度驗收標準

1. 整個批次中一般不少于 20 個取樣點（包括運行的開始 點和結束點；數值應進行重量校正）進行在線取樣，每個取樣點至少取樣 7 個劑量單位。

2.測定每個取樣點中至少 3 個劑量單位，計算所有樣品的 RSD（n≥60），每個取樣點的平均值在目標劑量的 90.0% －110.0%之間，所有單值在目標劑量的 75.0%－125.0%之間。

（1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

（2）如果 RSD＞6.0%，則測定剩余樣品（每個取樣點所有未檢驗的劑量單位）的中控劑量單位均勻度。

3.剩余樣品的中控劑量單位均勻度檢測：測定未檢驗的剩余樣品，計算所有樣品的 RSD（n≥140）。每個取樣點的平均值在目標劑量的 90.0%－110.0%之間。所有單值在目標劑量75.0%－125.0%之間。

（1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻

度可被接受；

（2）如果 RSD＞6.0%，則該批次樣品含量不均勻。需 對兩個階段的所有數據進行分析，以確定潛在的變異性來源，從而對生產工藝加以改進。

五、其他考慮本指導原則推薦的取樣計劃并不適用于所有生產情況， 當制劑申請人/藥品生產企業在執行過程中遇到特殊情況時， 例如，取樣點無法達到建議的 20 個取樣點，或生產工藝經風 險評估需增加取樣點，或取樣量不在建議的單位劑量范圍內， 制劑申請人/藥品生產企業也可以采用其他取樣計劃，可以對驗收標準進行相應的調整。但是，應提供替代取樣計劃的理論依據及科學說明，擬定的驗收標準應合理，以確保混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足擬定目標的要求。 對于窄治療指數藥物或高活性藥物，由于其單位劑量的準確性對藥物有效性、安全性有較大的影響，建議制劑申請人/藥品生產企業基于對產品的科學認知和風險評估，制定更加嚴格的取樣計劃，進行混合均勻度和中控劑量單位均勻度的考察，擬定更嚴格的驗收標準。