一、概述

單臂臨床試驗（single arm trial，SAT）是不設立平行對照，采用開放設計，不涉及隨機與盲法的一種臨床試驗設計。在抗腫瘤治療領域，為了推動新藥及早上市，解決患者未滿足的臨床急需性，對于有效性結果十分突出的抗腫瘤藥物，可以依據 SAT 的試驗結果支持上市申請。與公認的金標準——隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果相比，SAT 缺乏平行對照，且往往以替代終點為主要終點，在用于新藥獲益與風險評估時具有一定的局限性，因此 SAT通常用于支持附條件批準，在藥品上市后須完成用于支持藥物常規批準的確證性研究。

目前大部分基于 SAT 結果獲批附條件上市的抗腫瘤藥物是以 RCT 作為確證性研究。在某些情況下，例如一些非常罕見的腫瘤，確證性研究難以采用需要較大樣本量的 RCT 設計，因此需要一些新的臨床研發模式，對藥物的風險獲益進行確證性評價。在無法開展 RCT 的情況下，SAT 可以作為一種替代選擇。隨著新技術的發展、精準治療的興起，抗腫瘤藥物的療效顯著提升，這在一定程度上增強了 SAT 所反映的臨床獲益的可靠性與穩健性。然而，要“確證”藥物在目標適應癥人群中的獲益，仍需要盡可能降低 SAT 試驗設計本身局限性所帶來的風險，因此需要嚴格明確 SAT 作為確證性研究支持抗腫瘤藥物常規批準的適用條件以及相應要求。

本指導原則旨在為以 SAT 作為確證性研究支持抗腫瘤藥物常規批準提供技術建議。本指導原則中的“確證性研究”指的是用于支持藥物常規批準的關鍵臨床試驗。本指導原則適用于抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細胞治療和基因治療產品。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知；隨著科學技術與試驗方法的發展，相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP）、人用藥品技 術 要 求 國 際 協 調 理 事 會 （ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內已發布的相關指導原則。

二、單臂臨床試驗作為確證性研究的適用性考慮

在未設立隨機化平行對照的情況下，SAT 在評價藥物時會引入偏倚因素，很難獨立確證藥物的有效性，這導致采用SAT 結果作為獲益風險評估依據時，存在多種局限性；因此，以 SAT 作為確證性研究在當前原則上只能作為無法開展RCT 情況時的一種替代選擇。當必須以 SAT 作為確證性研究時，須盡可能降低 SAT試驗設計本身局限性所帶來的風險；需要通過疾病致病/發病機制、藥物作用機制、SAT 呈現的有效性結果、藥物的整體安全性數據，綜合形成證據鏈，共同確證藥物的獲益風險比。當同時滿足以下條件時，可以考慮以 SAT 作為確證性研究。需說明的是，并不是同時滿足了以下條件就一定可以接受 SAT 作為確證性研究，鼓勵申請人及時和監管機構溝通交流：

（一）適應癥為無法開展 RCT 的腫瘤

對于發病率/患病率極低的罕見腫瘤，其目標適應癥人群極少，入組困難，難以開展 RCT。特別是以 SAT 支持附條件批準后，將進一步增加在相同適應癥人群中開展 RCT 確證性研究的招募難度和脫落率。另一方面，分子診斷技術的發展可以幫助發現驅動腫瘤發生發展的關鍵基因改變。關鍵基因改變可能在不同的腫瘤類型中共享，因此在學術界和藥物研發領域提出了“不限組織來源的腫瘤”或“泛腫瘤”（Pan-caner）的概念。當分子改變在不同腫瘤中都極為罕見時（例如 NTRK 基因融合），可能需要以“泛腫瘤”作為適應癥進行臨床開發。開發“泛腫瘤”適應癥將無法根據以組織來源定義的腫瘤設置對照組，這也將導致難以開展 RCT。

（二）外部對照數據清晰

SAT 設計不設平行對照，但其實質是與外部數據（通常為歷史數據）的對照研究。只有在外部對照數據充分可靠的情況下，才有可能提升 SAT 結果的可靠性，體現治療藥物療效的臨床價值。在確定目標人群后，將以此為基礎確定歷史對照結果。歷史對照應來自高級別循證醫學證據，應具備相近年代、相似疾病背景和足夠的樣本量等特點。數據可來自單個 RCT、系統回顧、meta 分析或真實世界研究的結果，并分析歷史數據的可靠性。

（三）藥物作用機制清晰

當有充分的科學依據支持某個特定靶點的變化介導了特定腫瘤的發生、發展，或藥物已在相同靶點介導的其他類型腫瘤中獲批，或該靶點隨藥物應用的變化可通過對特定生物標志物的測量而得知，且相關非臨床和臨床試驗證明藥物作用機制與疾病發病機制相匹配，則可以考慮認為該藥物具有明確的作用機制。藥物作用機制越清晰明確，越將有助于減少 SAT 的局限性所導致的臨床獲益不確定性。對藥物作用機制的深入研究，將有助于提升 SAT 結果的可靠性與穩健性，為臨床決策提供更為堅實的證據支持。

（四）試驗藥物的有效性突出

在充分的機制研究基礎上，試驗藥物的有效性突出且安全性可控是以 SAT 作為關鍵研究的重要前提。當作為確證性研究時，突出的療效可以最大限度地確保有效性來自于藥物的作用，并且其獲益大于 SAT 結果不確定性所帶來的風險。

三、以單臂臨床試驗結果支持常規批準的研發模式

抗腫瘤治療的目標是延長生存期。無疾病進展生存期（progressfree survival，PFS）和總生存期（overallsurvival， OS）這類時間-事件型終點（time-to-event endpoints）在缺少平行對照的 SAT 中很難解讀，且與歷史對照進行比較容易產生偏差，因此在 SAT 中，通常采用緩解率/應答率，如實體瘤中的客觀緩解率（objective response rate，ORR），或一些血液腫瘤的完全緩解率（complete response，CR）作為替代終點評估有效性。隨著樣本量的變化，應答率/緩解率可能發生波動，結果具有一定偶然性，同時較高的應答率是否能轉化為生存獲益也存在不確定性，因此以 SAT 作為確證性研究時，需達到兩個目的：1、通過更長的隨訪時間評估試驗藥物在目標人群中是否具有生存獲益；2、通過更大的樣本量研究，評估 SAT結果的穩健性。當試驗結果表明試驗藥物可以為目標適應癥人群帶來生存獲益，并且這種獲益結果較為穩健而非偶然，試驗藥物的療效方可被確證。 

基于上述目的，當以 SAT 作為確證性研究支持藥物的常規上市申請時，試驗設計雖然可能多樣化（例如在原有 SAT中增加樣本量，或單獨開展一個新的隊列等），但究其本質，臨床研發模式可歸納為以下兩種模式：組合式 SAT 模式（Composite SATs mode，CSM）和單一式 SAT 模式（Sole SAT mode，SSM）。 CSM 是指開展多個具有獨立統計假設和/或統計分析計劃的 SAT 或單臂臨床研究組分（以下簡稱 SAT）（例如一個臨床試驗下，兩個各自具有統計假設和/或統計分析計劃、采用 SAT 設計的不同隊列）支持常規上市申請的研發模式。在一些特殊情況下，也可考慮以一個 SAT 支持藥物的常規批準，此種模式即 SSM。SSM 是指基于一個具有獨立統計假設的 SAT 支持常規上市申請的研發模式。

（一）組合式 SAT 模式支持常規批準

通過兩個或多個獨立（即具有獨立的統計假設和/或統計分析計劃）的 SAT，不僅可以達到增加整體可供評估樣本量的目的，同時還可以將多個 SAT 的結果互相驗證。此種模式可包含兩種情形：情形 1：在相同治療線人群中開展。此種情形可能是開展兩個設計相同的 SAT，通常基于其中一個 SAT（試驗 A）數據申請附條件批準，而以另一 SAT（試驗 B）數據支持常規批準。原則上，試驗 B 的樣本量不小于試驗 A 根據統計假設所計算出的樣本量。在支持常規批準時，試驗 A 與試驗 B 一般需提供更長的隨訪時間數據（例如隨訪至受試者產生應答或首次腫瘤評估后至少 12 個月）；藥審中心可能根據受試者產生應答的特點、腫瘤的病程特點等，對具體的隨訪時間提出要求。在入組受試者的基線特征可比的情況下，可考慮將試驗 A 與試驗 B 的結果進行匯總分析。試驗 A 和試驗 B 在臨床試驗的實施形式上可能多樣，例如，試驗 A 與試驗 B 可能是同一個主方案臨床試驗中的不同隊列；或者試驗 B 是對試驗 A 進行方案修訂后的擴展，但本質目標均是增加用于有效性評價的樣本量。試驗 A 與試驗 B 也可能是兩個獨立的臨床試驗，例如首先在境內開展試驗 A 支持在境內的附條件批準，后續在境外開展試驗 B，在符合接受境外臨床試驗數據技術要求的前提下，以試驗 B 的臨床試驗數據支持在境內的常規批準。情形 2：在相同腫瘤的不同治療線人群中開展。療效突出的單藥會通過一項在經充分治療后的末線人群中開展的 SAT 結果支持附條件批準后，一般會在前線/初治（以下簡稱“前線”）人群中，開發與標準治療/簡化的標準治療聯合的治療模式，并通過一項 RCT 研究獲得常規批準。隨著基礎研究和臨床醫學的迅速發展，針對腫瘤發生發展機制的研究越來越深入，越來越多的參與腫瘤發生發展和影響預后的生物標志物被相繼發現，抗腫瘤治療越發趨于精準化，靶向治療的出現大大提升了抗腫瘤治療藥物的療效。一些靶向藥物不僅在末線人群中展現出突出療效，在前線人群中，其單藥療效也顯著優于當前的標準治療，單藥即具備開發前線人群適應癥的可能性。因此，在滿足前述 SAT 作為確證性研究適用性的條件下，可以考慮通過在前線人群中開展SAT，共同支持前線和末線適應癥的常規批準。當單藥適應癥既包括前線適應癥又包括末線適應癥時，藥物越早應用，患者的獲益可能越大，因此在臨床實踐中將會有越來越多的前線適應癥患者應用，且隨著藥物的普及，末線適應癥患者將越來越少，因此更需要在前線適應癥中獲得相對更穩健的數據。此種情形下，往往要通過多個 SAT 的組合進行多個層次的獲益風險確證：一方面要通過在前線人群和末線人群中的 SAT 組合，對末線適應癥進行確證；另一方面其中某一治療線適應癥（特別是前線適應癥）也可能需要多個 SAT 對該線適應癥進行確證。

此種模式下，通常會先在末線/末線及前線人群中開展SAT 以支持附條件批準；當前線人群適應癥獲得常規批準時，可支持末線適應癥轉為常規批準。在前線人群適應癥開展確證性 SAT 時，鼓勵申請人同時繼續擴大末線人群的樣本量，盡可能地增加末線 SAT 結果的穩健性。可基于兩個 SAT 的結果支持前線人群適應癥的常規批準，具體參考前述“情形 1：在相同治療線人群中開展”中的要求。

在某些情況下，也可能基于一個 SAT 的結果直接支持前線人群適應癥的常規批準，具體可參考下文“2、單一式 SAT模式支持常規批準”中的要求。需說明的是，CSM 強調了不同 SAT 間和/或不同治療線人群間臨床試驗結果的相互印證，并形成完整的證據鏈。因此當采取 CSM 的研發策略時，需要就整體臨床開發策略及早與藥審中心進行溝通。中心可能根據申請人的整體開發策略，就 SAT（包括不同治療線的 SAT）的樣本量、隨訪時間提出具體要求。

（二）單一式 SAT 模式支持常規批準

此種模式對臨床試驗結果以外的證據鏈的完整性、疾病臨床急需性、藥物療效的突出性有更高的要求，建議申請人在計劃采取此注冊策略時，充分評估 SAT 的適用性與合理性。為了降低 SAT 局限性對藥物獲益風險評價所帶來的影響，原則上僅當所開發的適應癥治療需求極高、患病人群極罕見、藥物作用機制非常清晰、有效性較現有治療非常突出的情況下，可以考慮以一項 SAT 支持常規批準。此種模式下，SAT 的整體樣本量以及隨訪時間應足以支持對試驗藥物臨床獲益的確證。對于一些機制非常明確、療效非常突出的藥物，可以考慮在完成其中部分受試者的有效性評價后，先行提交附條件上市申請，并在上市后繼續完成該研究以支持將附條件批準轉為常規批準。建議申請人在與藥審中心進行關鍵 SAT 設計進行溝通交流時，預先就上市申請計劃予以討論。

需要強調的是，以 SAT 作為確證性研究不是一種常規策略。臨床研發模式的選擇可能會受到藥物臨床研發推進情況和申請人與藥審中心溝通交流時間節點之間的相互關系的影響。在實際臨床研發過程中，可能存在多種影響因素（如腫瘤的生存期、藥物有效性特點等等）；藥審中心可能會針對這些因素，對藥物的研發策略、SAT 試驗設計（例如隨訪時間和樣本量等要素）提出相應要求。以 SAT 支持常規批準的臨床試驗方案設計、注冊策略可能多樣且復雜，本指導原則可能無法涵蓋所有情形，申請人應當在研發期間與藥審中心及早溝通交流。

四、總結

藥物獲得附條件批準后，需按照要求完成確證性研究以支持常規批準。通常確證性研究采用 RCT 設計。SAT 試驗設計存在局限性，因此以 SAT 作為確證性研究在當前原則上只能作為無法開展 RCT 情況時的一種替代選擇。以 SAT 作為確證性研究不是一種常規選擇，且較為復雜。當申請人計劃以 SAT 作為確證性研究時，應嚴格把握適用條件，并與藥審中心及早就（包括但不限于）研發策略、研究設計、隨訪時間、統計分析計劃、樣本量等關鍵要素進行溝通交流。

參考文獻

1、《單臂試驗支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則》

2、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》

3、《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創新藥申請上市前臨床方面溝通交流技術指導原則》

4、《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》

5、《藥物真實世界研究設計與方案框架指導原則（試行）》

6、《基于疾病登記的真實世界數據應用指導原則（試行）》

7、《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》

來源：CDE

原文下載：《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥物常規上市申請技術指導原則（征求意見稿）》.pdf