《非無菌化學藥品及原輔料微生物限度研究技術指導原則》起草說明

為進一步加強質量風險管理在產品質量控制中的應用，提高非無菌化學藥品及原輔料微生物限度標準制定的科學性及合理性。藥品審評中心組織起草了《非無菌化學藥品及原輔料微生物限度研究技術指導原則》。現將有關情況說明如下：

一、背景和目的

對于非無菌化學藥品及原輔料，微生物限度是反映產品安全性和質量可控性的重要指標之一。目前在非無菌化學藥品及原輔料申報過程中主要存在以下問題：未對微生物限度進行研究且未提供相應的風險評估資料；申報資料中微生物限度檢查相關內容不規范、不完善，進口藥品中檢測方法與菌種來源不匹配等。上述問題對產品質量控制和評價以及后續質量標準復核可能產生較大影響。

參考國內外藥典、相關行業指南及ICH相關技術要求等，我中心起草了本指導原則。

二、起草過程

本指導原則納入2022年藥品審評中心指導原則工作計劃，經初稿起草和修改、初步征求專家意見后，于2022年9月14日召開專家討論會，經過與中檢院、藥典委、核查中心、

藥檢所、原輔料及制劑企業代表會議討論，形成征求意見稿。

三、主要內容與說明

本指導原則主要內容包括概述、非無菌原輔料微生物限度研究、非無菌化學藥品微生物限度研究、微生物限度研究的其他關注點、微生物限度申報資料要求、名詞術語及參考文獻七個部分。

1、概述部分

對本指導原則的擬定背景及適用范圍進行了闡述。

2、非無菌原輔料微生物限度研究

主要對非無菌原輔料在微生物控制策略建立時需進行的風險評估及控制策略進行了明確，參考ICH Q6A決策樹闡述了微生物限度控制的層級關系，明確了可選擇的檢測方法及限度擬定時需考慮的因素，并從過程控制的角度進一步闡述了如何在生產過程中更好的對微生物污染風險進行控制。

強調了申報單位應負主體責任，應結合風險評估結果制定合理的微生物限度控制策略并應有足夠的數據支持。例如：某化學合成的原料藥，國內外藥典均未收載，也無足夠的科學數據表明能抑制微生物生長或存活。申報單位在研發過程中建立了符合中國藥典要求的微生物檢查方法，并對三批工藝驗證樣品進行了微生物限度檢查，結果均小于可接受標準。申報單位考慮到現有檢測批次有限，經評估后認為存在一定的風險，在注冊申報時將微生物限度檢查訂入貨架期標準并逐批檢測。

微生物限度檢查可使用經驗證的替代方法。包括基于微生物生長信息的檢驗技術，如生物發光技術、電化學技術、比濁法等；直接測定被測介質中活微生物的檢驗技術，如固相細胞計數法、流式細胞計數法等；基于微生物細胞所含有特定組成成份的分析技術，如脂肪酸測定技術、核酸擴增技術、基因指紋分析技術等。上述方法來源于中國藥典四部指導原則9201。

3、非無菌化學藥品微生物限度研究

主要對非無菌化學藥品在微生物控制策略建立時需進行的風險評估及控制策略進行了明確，參考ICH Q6A決策樹闡述了微生物限度控制的層級關系，明確了可選擇的檢測方法及限度擬定時需考慮的因素。

指導原則中明確了對于制定控制策略時檢測微生物限度的樣品批次數量。建議提供產品研發、批量放大、過程驗證、商業化生產批次的微生物限度檢測數據（例如不少于20 批），主要參考美國藥典<1112>中的相關要求。

關于洋蔥伯克霍爾德菌群的控制，參考美國藥典<60>、FDA行業指南以及《化學藥品創新藥上市申請前會議藥學共性問題及相關技術要求》中的相關要求，對需要重點關注的劑型及控制要求進行了明確。

指導原則中明確了制劑在過程控制及其他方面應進行的風險評估（如水分活度、生產工藝、中間產品存放時限、環境設備人員等、劑型、組成成份、給藥途徑、適用人群）。

4、微生物限度研究的其他關注點

明確了微生物限度檢查的取樣量要求、方法適用性試驗中產品具有抑菌性時的解決方案及微生物檢驗替代方法的認可。

其中，對于微生物限度檢查時的取樣量，應參照中國藥典相關要求。如為特殊檢驗量，應有詳實的擬定依據，并滿足檢驗需求。方法適用性試驗中產品具有抑菌性時，應提供解決方案，必要時提供相應的風險評估資料。

5、微生物限度申報資料要求

申報資料中應包括微生物限度檢測方法、方法適用性試驗資料以及微生物限度控制策略和制定依據。明確了各模塊下應包含的具體研究資料以及申報資料的其他關注點，如放行標準及貨架期標準中的微生物限度要求、穩定性考察期間的微生物限度研究、微生物限度檢查的標準復核及樣品檢驗。

關于標準復核及樣品檢驗，應關注檢驗機構對于申報資料的相關要求，避免出現申報質量標準與方法學研究資料不一致、檢驗項目缺失、檢驗量少于藥典要求、具體操作方法明顯不可行、存在過度稀釋等明顯不能滿足標準判斷需要等情況。另外，針對進口品種、國內外共線品種的試驗菌種問題，建議執行中國藥典9203《藥品微生物實驗室質量管理指導原則》中的相關要求，并關注檢測方法與菌株來源的匹配性，同時請關注檢驗機構的具體要求。