本指導原則闡述了直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱藥包材）生物學評價與試驗選擇的基本原則，適用于藥包材生物學評價方法與試驗條件的選擇。

術語與定義

1.1 生物學風險 Biological risk

指藥包材的浸出物引起人體傷害的可能性與該傷害嚴重程度的組合。

1.2 提取液 Extract

由樣品或對照樣品提取而得的液體。

1.3 可提取物 Extractables

實驗室條件下，可從藥包材中釋放并進入提取溶劑中的有機和無機化學物質。

1.4 浸出物 Leachables

在正常貯存、使用條件下或者藥品的穩定性研究期間，從藥包材中浸出到所包裝制劑中的有機和無機化學物質。

1.5 終點 Endpoint

能被客觀檢測的不良生物學作用，如刺激性、急性全身毒性、致熱性等。

1.6 毒理學風險 Toxicological risk

針對藥包材浸出物接觸水平發生特定程度不良反應的可能性。

藥包材生物學評價基本原則

2.1 生物學評價應由掌握理論知識和具有經驗的專業人員來策劃、實施并形成文件。藥包材的生物學評價一般只在首次生產或發生中規定的情況時進行。

2.2 藥包材生物學評價應按圖 1 所示的程序來進行，主要包括：

2.2.1 確定直接接觸藥品的包裝系統及組件；

2.2.2 收集各種組件材料的組成、添加劑（如助劑、涂層、表面處理等）信息；

2.2.3 確定是否存在可比的具有安全使用史的藥包材；

2.2.4 藥包材與藥品的接觸方式、擬包裝藥品的給藥途徑；

2.2.5 藥包材的生產工藝，包括滅菌過程（如有）、存儲條件等；

2.2.6 藥包材的材料組分、添加劑等已有的毒理學和其他生物學安全數據；

2.2.7 生物學終點和/或試驗的選擇（見附 1）；

2.2.8 毒理學風險評估，得出藥包材是否具有生物學風險的結論。

2.3 在進行藥包材生物學評價時應考慮：

2.3.1 藥包材的組成、添加劑、加工過程的加工助劑和污染物、粘合劑和殘留物以及藥包材向預期包裝的藥品遷移化學物并作用于患者的可能性；

2.3.2 藥包材的實際使用狀況決定了其生物學風險程度。應根據擬包裝藥品的給藥途徑以及藥品與藥包材相互作用的可能性對藥包材的風險程度進行分類，在分類的基礎上識別和選擇完成生物學評價所需要的數據。常見的給藥途徑包括：口服、皮膚/黏膜、眼、吸入、胃腸外等。高風險藥包材一般包括：用于吸入制劑、注射劑、眼用制劑的藥包材。不同給藥途徑藥包材的風險程度不同。

2.3.3 藥包材與擬包裝藥品之間的相互作用決定了浸出物的種類和數量，常用藥包材如玻璃、陶瓷、金屬、塑料、橡膠材料與所包裝制劑，特別是液體制劑之間的相互作用可能會不相同。例如，對于某些特定處方注射液，采用塑料包裝或玻璃包裝，兩者發生相互作用的可能性就會不同。

2.4 材料表征是藥包材生物學評價過程中重要的一步（見圖 1），用來鑒別材料及獲取材料中化學物質的定性定量信息。這些信息可從材料技術規范或材料供應商處直接獲得，必要時也可采用適當的分析技術獲得。表征的程度取決于藥包材用于包裝藥品的已有使用史和毒理學數據以及該藥包材預期使用狀況，但至少應涉及組成藥包材的化學組分和生產中可能殘留的加工助劑或添加劑等。

2.5 當某一藥包材與可證實具有安全使用史的藥包材有生物學等同性時，表明其生物學安全性不低于已有的藥包材，則可以完成生物學評價。生物學等同性包括：

2.5.1 預期使用等同性，即兩種藥包材的預期使用足夠相似，以至于所確定的生物學評價終點相同；

2.5.2 化學等同性，即兩種藥包材的化學特性足夠相似，以至于其組成和加工不會導致額外的或不同的毒理學問題。下面列出的示例是判定生物學等同性時需要考慮的方面：

a) 擬包裝藥品與藥包材發生相互作用的可能性以及給藥途徑的風險程度相同或更低；

b) 材料配方相同或所關注毒性物質減少；

c) 可提取物的數量和種類相同或更低；

d) 添加劑/加工助劑/殘留物水平有所降低或完全去除，或所選擇的替代添加劑/加工助劑具有更高水平的毒理學安全性；

e) 加工過程和工藝相同或能維持或減少可提取物的數量和/或水平。

2.6 在進行生物學評價過程中應當注重運用已有信息（包括材料、文獻資料、體外和體內試驗數據、使用史），不應當局限在生物學試驗上。若對已有數據的評價得出藥包材所用材料具有可證實的安全使用史，并且與所評價的藥包材具有等同的實際使用狀況，或有足夠的證明和/或可用的試驗數據表明藥包材的風險程度可接受時，則不需要進行試驗。如果需要進行試驗，應根據藥包材的風險程度、與擬包裝藥品發生相互作用的可能性來選擇相應的、合理且具有可操作性、可靠性和重復性的體外或體內試驗。只要可能，應在體內試驗之前先進行體外篩選試驗。

2.7 在下列任一情況下，應考慮對藥包材重新進行生物學評價：

a) 材料來源或與生物學評價相關的技術標準的改變；

b) 組成藥包材的材料的配方、工藝或滅菌的任何改變；

c) 預期用途的任何改變；

d) 臨床出現了與藥包材相關不良生物反應的任何證據。重新評價應當在以往評價所形成文件的基礎上開展，以避免重復不必要的生物學試驗。

來源：國家藥典委員會

9651藥包材生物學評價與試驗選擇指導原則-正文部分.pdf