一、概述

司美格魯肽注射液是丹麥諾和諾德公司開(kāi)發(fā)的一種長(zhǎng)效人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。與天然 GLP-1 相 比，司美格魯肽的半衰期較長(zhǎng)，約為 1 周，使其適合每周一次皮下給藥。司美格魯肽注射液在 2017 年開(kāi)始先后獲得美國(guó)、歐盟批準(zhǔn)上市，用于 2 型糖尿病成人患者的血糖控制[1-2]，商品名：Ozempic 8?。司美格魯肽注射液于 2021 年 4 月獲批進(jìn)口中國(guó)，適用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制[3]，商品名：諾和泰? 9（Ozempic 10 ?），規(guī)格：1.34mg/ml，1.5ml（預(yù)填充注射筆）和 1.34mg/ml，3ml（預(yù)填充注射筆）。

2021 年 6 月，司美格魯肽注射液在美國(guó)獲批體重管理適應(yīng)癥，商品名 Wegovy 13 ?，規(guī)格0.25mg/0.5ml、0.5mg/0.5ml、1mg/0.5ml、1.7mg/0.75ml、2.4mg/0.75ml，適用于在減少熱量飲食和增加體力活動(dòng)的基礎(chǔ)上對(duì)成人患者的長(zhǎng)期體重管理，初始體重指數(shù)（BMI）符合以下條件：≥30kg/m2（肥胖），或≥27kg/m2至<30kg/m2（超重）且存在至少一種體重相關(guān)合并癥（例如高血壓、2 型糖尿病或血脂異常）[4]。2023 年 7 月更新用法用量：以 0.25mg 劑量開(kāi)始司美格魯肽皮下注射，每周一次。遵循表 1 中的推薦給藥方案，以盡量減少胃腸道不良反應(yīng)；成人維持劑量為 2.4mg（推薦）或 1.7mg 每周一次 [5]。此外，司美格魯肽注射液已在歐盟[6]、日本批準(zhǔn)用于體重管理適應(yīng)癥。

表 1 推薦給藥方案

為了更好地推動(dòng)我國(guó)生物類似藥的研發(fā)，在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[7]基礎(chǔ)上，結(jié)合目前溝通交流經(jīng)驗(yàn)，討論形成對(duì)司美格魯肽注射液生物類似藥體重管理適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的建議，為研發(fā)機(jī)構(gòu)和研究者提供參考。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）、人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國(guó)內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、司美格魯肽注射液生物類似藥臨床研發(fā)要求

司美格魯肽注射液生物類似藥應(yīng)以在我國(guó)上市的原研藥為參照藥，上市許可持有人為丹麥諾和諾德公司 Novo Nordisk A/S，開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)和臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)，以支持按生物類似藥注冊(cè)上市。藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)需要在健康受試者中，完成與原研藥比對(duì)的一項(xiàng)單次給藥生物等效性研究，驗(yàn)證試驗(yàn)藥與原研藥 PK 特征的相似性。臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)需選擇不合并 2 型糖尿病的中國(guó)肥胖人群，與原研藥進(jìn)行一項(xiàng)臨床等效性比對(duì)研究。

三、體重管理適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

生物類似藥臨床試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行科學(xué)合理的設(shè)計(jì)，證明試驗(yàn)藥與參照藥的相似性。健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：司美格魯肽注射液半衰期較長(zhǎng)，且具有免疫原性，建議采用單次給藥的隨機(jī)、平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在藥學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)一致的前提下，若同時(shí)申報(bào) 2 型糖尿病適應(yīng)癥和體重管理適應(yīng)癥，可共用一套 PK 比對(duì)研究數(shù)據(jù)。

研究人群：健康受試者是評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥與參照藥的藥代動(dòng)力學(xué)差異的敏感人群，需注意選擇的兩組受試者基線可比。

建議根據(jù)司美格魯肽注射液 PK 參數(shù)的變異度、等效性界值、置信區(qū)間和把握度等參數(shù)計(jì)算樣本量。劑量及給藥途徑：原則上應(yīng)選擇能檢測(cè)出試驗(yàn)藥與參照藥的 PK 差異的敏感劑量開(kāi)展研究，PK 比對(duì)研究中應(yīng)選擇的給藥劑量為 0.25mg。皮下給藥時(shí)盡量選擇相同注射部位，將有利于敏感評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥與參照藥的 PK 差異。

采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)：采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)以能夠準(zhǔn)確反映試驗(yàn)藥和參照藥整體 PK 特征為原則，應(yīng)包括吸收相、分布相和末端消除相，并滿足 AUC0-t/ AUC0-∞比值大于 80%。終點(diǎn)指標(biāo)與界值：以司美格魯肽的 Cmax、AUC0-t、和 AUC0-∞作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，試驗(yàn)藥與參照藥主要終點(diǎn)指標(biāo)幾何均值比的 90%置信區(qū)間應(yīng)在 80.00%~125.00%范圍內(nèi)。建議提供全面的 PK 參數(shù)，包括但不限于 Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-t/AUC0-∞比值、表觀分布容積、清除率和消除半衰期等，對(duì)次要終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行描述性比較分析。

（二）臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：臨床有效性比對(duì)目的是證明試驗(yàn)藥與原研藥臨床療效相似，應(yīng)遵循以原研藥為對(duì)照，進(jìn)行隨機(jī)、平行對(duì)照、等效性設(shè)計(jì)。

研究人群：選擇不合并 2 型糖尿病的肥胖人群。體重指數(shù) BMI 界值建議參照中國(guó)對(duì)超重和肥胖的判定標(biāo)準(zhǔn)，選擇78 BMI≥28.0 kg/m2的肥胖受試者，以減少臨床試驗(yàn)過(guò)程中受試者脫落。

給藥方案/劑量：以 0.25mg 劑量開(kāi)始司美格魯肽皮下注射，每周一次。遵循表 1 中的推薦給藥方案。對(duì)于維持劑量，可以選擇 1.7mg 或 2.4mg 中的一種劑量作為維持劑量，同一研究中僅可選擇一種維持劑量。

表 1 推薦給藥方案

試驗(yàn)療程：總療程為 44 周。如維持劑量為 1.7mg，應(yīng)包括 12 周的劑量滴定期和 32 周的劑量維持期；如維持劑量為2.4mg，應(yīng)包括 16 周的劑量滴定期和 28 周的劑量維持期。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)以治療 44 周后試驗(yàn)藥組和原研參照組之間體重相對(duì)基線下降百分比的差值。次要療效指標(biāo)建議包括體重相對(duì)基線下降百分比≥5%的受試者比例、腰圍指標(biāo)等，不必設(shè)置過(guò)多的次要療效指標(biāo)。

等效性界值：匯總司美格魯肽兩項(xiàng)國(guó)外關(guān)鍵性研究STEP 1、STEP 3（68 周）和一項(xiàng)以中國(guó)人群為主的研究（44 周）的臨床療效數(shù)據(jù)，計(jì)算試驗(yàn)組與安慰劑組治療后體重較基線變化的百分比差值的 Meta 分析結(jié)果。建議將體重較基線變化的百分比差值的等效性界值按組間均數(shù)差值雙側(cè)的95%置信區(qū)間設(shè)定為±4.16%。

樣本量：試驗(yàn)前需充分估計(jì)所需的樣本量，通常建議α取雙側(cè) 0.05（雙單側(cè) 0.025），檢驗(yàn)效能至少 80%。

（三）其他需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題

 1、安全性

在藥代和有效性比對(duì)試驗(yàn)研究中均應(yīng)考察不良反應(yīng)發(fā)生的類型、嚴(yán)重性和頻率等進(jìn)行比較，尤其是特定的重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)。

2、免疫原性研究

應(yīng)在臨床比對(duì)試驗(yàn)中檢測(cè)抗藥抗體（ADA）和中和抗體（Nab），通過(guò)抗藥抗體/中和抗體陽(yáng)性率、抗體滴度、抗體出現(xiàn)時(shí)間等進(jìn)行評(píng)價(jià)。建議對(duì)所有受試者進(jìn)行樣本檢測(cè)，采樣點(diǎn)應(yīng)至少包括首次給藥前、半程治療及末次給藥后。

3、患者藥代動(dòng)力學(xué)研究

考慮到司美格魯肽在健康受試者和肥胖/超重患者中吸收、代謝和清除途徑基本一致，可不在肥胖患者中開(kāi)展 PK 比較研究。

 四、小結(jié)

司美格魯肽注射液生物類似藥體重管理適應(yīng)癥的研發(fā)應(yīng)遵循生物類似藥指導(dǎo)原則的一般要求，目前認(rèn)為臨床相似性評(píng)價(jià)應(yīng)至少包括一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)和一項(xiàng)臨床比對(duì)試驗(yàn)。本文對(duì)司美格魯肽注射液生物類似藥的體重管理適應(yīng)癥研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)進(jìn)行了闡述，對(duì)于未能覆蓋的問(wèn)題，鼓勵(lì)申請(qǐng)人積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

來(lái)源：CDE

《司美格魯肽注射液生物類似藥體重管理適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》.pdf