化學藥品口溶膜劑藥學研究技術指導原則

一、概述

膜劑是指原料藥物與適宜的成膜材料等經加工制成的膜狀制劑，根據給藥部位不同，可分為口用膜、眼用膜、陰道膜等?？谟媚た煞譃榭谌苣ぁ⒖陬a膜、舌下膜和口腔貼膜?？谌苣な侵冈诳谇粌瓤裳杆偃芑哪?，同時具有溶化快速、使用方便、劑量準確、便于攜帶等特點，在特定疾病治療及特定人群使用方面具有一定優勢，適用于吞咽困難及需要服藥但會產生抵抗情緒等患者。

本指導原則適用于口溶膜劑新藥和仿制藥的藥學研究，根據口溶膜劑特點,重點闡述其處方及生產工藝、質量研究與質量控制、穩定性研究、包裝系統等藥學研究的技術要求，為口溶膜劑的研發提供技術指導。

本指導原則僅代表藥品監管機構當前的觀點和認知，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。

二、總體考慮

口溶膜劑的藥學研究可遵循普通口服固體制劑的相關要求，參考 ICH Q8 等指導原則，結合產品臨床目標人群的用藥需要、原料藥特性和劑型特點，確定目標產品的質量概況（QTPP），如吸收途徑、規格、包裝系統等，并根據 QTPP確定口溶膜劑的關鍵質量屬性（CQA），重點關注膜劑的機械性能、溶化時限、口感等。產品開發過程中，基于對口溶膜劑 CQA 的全面分析和研究，選擇確認適合的輔料種類及用量，合理設計生產工藝，研究確定有效的過程控制措施，制定合理的控制策略，保證生產工藝能夠持續穩定生產出符合預期質量的口溶膜劑產品。

對于仿制藥，申請人應按照國家藥監局發布的《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》進行參比制劑遴選，根據發布的參比制劑目錄，參照本技術要求和國內外相關技術指導原則開展仿制藥與參比制劑的藥學對比研究工作。

三、處方及生產工藝

（一）處方研究

口溶膜劑處方組成通常包括活性成份、成膜劑、增塑劑等。應參考 ICH Q8 等技術指導原則，科學設計實驗，通過研究確定合理處方，明確原輔料關鍵理化特性，制定合理的控制策略。仿制藥關鍵輔料的種類通常與參比制劑保持一致。

1、原料藥

應對可能影響口溶膜劑 CQA 的原料藥理化性質進行分析，如：溶解度、口感、晶型、粒度及粒度分布等。如原料藥溶解性差且在制劑工藝過程中處于混如原料藥口感極苦、刺激性較強，或劑量較大，通常不建議開發成口溶膜劑。

2、輔料

應根據輔料特性及其在口溶膜劑中的作用，對可能影響口溶膜劑機械性能、溶化時限、溶出度和口感等關鍵質量屬性的輔料功能性相關指標進行研究和控制。成膜劑是口溶膜劑中主要的骨架材料，通常包括纖維素類衍生物、合成高分子材料類等，應關注成膜劑的種類和用量對載藥量、外觀、機械性能、溶化時限、溶出度等的影響。增塑劑可降低成膜劑的玻璃化轉變溫度，改善口溶膜劑的柔韌性，提高藥膜的機械性能。應關注其對口溶膜劑機械性能、溶化時限和溶出度等的影響。

口溶膜劑應口感良好，對口腔黏膜無刺激性。根據依從性的需要，可添加矯味劑等或采用合適的掩味技術改善口感。如處方中使用穩定劑、抗氧劑等輔料，需提供合理依據。

（二）生產工藝研究

應根據口溶膜劑特性，基于已有的生產經驗、知識，參考 ICH Q8 等技術指導原則，選擇合理的考察指標對工藝進行全面的研究和驗證，確定關鍵步驟及工藝參數，建立合理的過程控制措施和關鍵中間產品的質量標準。結合產品特點、批量等，參考相關指導原則理念，對可能影響產品均一性、完整性等因素進行風險評估，在工藝研究、工藝驗證以及商業化生產不同階段制定合理的取樣策略，建立合理的驗收標準，以確保成品質量滿足擬定目標的要求。鼓勵采用過程分析技術，對生產過程進行在線監控。

口溶膜劑可采用涂布法、流延法、澆鑄法、熱熔擠出法等工藝制備。涂布法是口溶膜劑商業化生產常用工藝，是指將活性成份和輔料溶解或分散于適宜的溶劑中，然后經涂布干燥、分切、裁切和包裝等制備得到成品。

1、配液

配液工藝可能影響制劑的性狀、含量/含量均勻度、穩定性等，需考察的工藝參數通常包括配料溫度、加料順序、攪拌速度（分散速度）和時間等，關注配液中間體性狀、黏度、含量等的研究和控制。在工藝研究及驗證階段應進行藥液的混合均勻度考察，注意取樣點應均勻分布且具有代表性。配液過程中對配制后藥液進行脫泡處理時，常用的脫泡方式包括靜置脫的工藝參數包括靜置時間、真空度、轉速和時間等，需對藥液中的氣泡殘留進行合理的研究和控制。

2、涂布干燥

涂布干燥工藝可能影響制劑的性狀、機械性能、含量/含量均勻度、水分等，需考察的工藝參數通常包括進液速度、涂布厚度（刮刀高度或間隙寬度）、涂布速度、干燥溫度等。應加強過程控制，在工藝研究及驗證階段選擇合適的時間間隔進行取樣，檢測單位或固定面積/重量藥膜的性狀、水分、片重、片重差異、含量、含量均勻度、機械性能等，保證整個生產過程中產品質量的均一性。關注涂布干燥中間體性狀、水分、含量、含量均勻度或片重差異等的研究和控制。

口溶膜劑生產過程中通常會用到基底材料，作為涂布載體并在后續工序中去除，應提供基底材料的來源及選擇依據。應對生產過程中可能出現的更換基底材料的情況進行研究，制定商業化生產的控制措施。

3、分切、裁切和包裝

分切工藝將大卷藥膜分切成小卷藥膜，需考察的工藝參數通常包括分切速度、分切尺寸等，需關注分切后藥膜的完整性。裁切工藝將分切后藥膜進一步切割成目標尺寸/重量的單劑量藥膜，通常根據涂布干燥后藥膜的含量計算裁切面積，需要考察的參數通常包括裁切速度、程控制，在工藝研究及驗證階段選擇合適的時間間隔進行取樣，檢測藥膜的性狀、水分、片重、片重差異、尺寸等。包裝工藝通常考察的參數包括包裝熱封溫度、時間等，包裝過程中對藥膜位置、藥膜完整性全部進行監控，包裝后進行密封性檢測，確保包裝完整性和密封性。

應對單元操作之間任何中間體的存放條件及時間進行研究。

（三）包裝系統研究

口溶膜劑通常對環境濕度較為敏感，應選擇阻隔性能較好的包裝材料，常見的包裝材料包括聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜、紙/鋁/聚乙烯藥用復合膜等。申請人在產品開發時，根據藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證口溶膜劑質量的包裝系統，并提供選擇依據。仿制藥的包材性能應不低于參比制劑。口溶膜劑通常為單劑量包裝，包裝設計應能方便臨床使用，且在打開包裝過程中不破壞藥膜的完整性。根據包裝設計可選擇易揭型復合膜或通過設計易撕口以方便患者打開包裝。必要時可增加防兒童撕開的設計。產品開發時基于處方（如含易揮發性藥物）和包材特性，對包材相容性進行風險評估；同時根據穩定性試驗相關項目（如有關物質等）考察結果判斷產品與包材的相容性。

（四）批量

注冊批的生產規?？蓞⒄铡痘瘜W藥品新注冊分類申報資料要求》、《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》、《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求》的相關要求執行。

應合理擬定商業化生產批量，原則上應與代表性批次（例如關鍵臨床試驗批、生物等效性試驗批等）保持一致，建議不低于 10 萬個制劑單位。

四、質量研究與質量控制

根據目標產品的質量概況（QTPP）確立制劑的關鍵質量屬性（CQA），進行針對性研究?？谌苣┑?CQA 一般應包括但不限于性狀、鑒別、含量、含量均勻度、水分、溶出度、溶化時限、機械性能、有關物質及微生物限度等。

1、性狀

口溶膜劑應完整光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡。

2、溶出行為及溶出度

應基于原料藥的理化性質以及制劑特性，參考《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》等技術要求，研究建立溶出行為考察和溶出度檢查方法，需要時可采用流通池法、槳碟法等不同方法，并對方法的區分力進行考察，選擇其中一種方法訂入質量標準。

3、水分

水分含量可能影響膜的機械性能及化學穩定性。應根據研究確定適宜的上下限范圍。

4、溶化時限

口溶膜劑服用時通常無須飲水即能在口腔中快速溶化，應對口溶膜的溶化時限進行研究。在建立溶化時限檢查方法時，應模擬臨床使用方法和使用環境，采用少量體積的介質，制定合理控制限度。建議在臨床試驗期間收集受試者體內溶化時限數據，關注方法的體內外相關性。

 5、機械性能

口溶膜劑應具有適宜的機械性能，以避免生產、包裝、運輸、使用過程中發生磨損或破碎。機械性能研究主要包括抗拉強度、斷裂伸長率、耐折度等，通常采用拉力測試儀或質構分析儀測定膜劑的抗拉和斷裂伸長率，評價膜劑的強度和韌性；也可以采用其他方法評價膜的機械性能。結合生產工藝可行性和批間一致性、模擬運輸和臨床使用質量符合性，確定合理限度。測定機械性能時需要考慮環境溫度和濕度對試驗結果的影響。

 6、其他

應參照 ICH M7、ICH Q3D 等相關指導原則，通過科學和基于風險的評估對潛在致突變雜質、亞硝胺雜質和元素雜質進行研究，并制定合理的控制策略。如生產工藝過程中使用到有機溶劑，應進行殘留溶劑檢查，根據研究結果制定合理控制策略。對于口溶膜劑其他關鍵質量屬性，如含量、含量均勻度、有關物質、微生物限度等，建議參照相關技術要求開展研究。仿制藥應與參比制劑進行全面的質量對比研究，且質量不低于參比制劑。需要時，提供效期末質量對比研究數據。

五、穩定性研究

按照 ICH Q1、《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則（修訂）》等開展口溶膜劑穩定性研究。穩定性考察指標應包括機械性能、水分、溶出度、溶化時限等膜劑特性指標。

口溶膜劑通常為單劑量包裝，打開包裝后應盡快使用，可基于穩定性研究及使用中穩定性（包括模擬極端干燥/潮濕條件）研究，在說明書中進行規定。仿制藥的穩定性應不低于參比制劑。

六、參考文獻

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來源：CDE

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