《以患者為中心的中藥新藥臨床研發技術指導原則（征求意見稿）》

一、概述

以患者為中心的藥物研發理念正在被藥物研發各相關方重視并逐漸應用于藥物研發中。中醫藥理論以整體觀為指導，以辨證思維來判斷疾病的變化、轉歸及預后，形成了中醫藥具有多途徑、多靶點、多層次的整體調節作用的療效特點，并側重從患者的癥狀體征、機體功能、生存質量、治療滿意度等維度評價中藥療效，天然與“以患者為中心的藥物研發”理念相契合。因此，以患者為中心建立與中藥臨床實際相適應，充分體現中醫藥作用特點和優勢以及患者臨床獲益的中藥療效評價標準和方法，如臨床結局評估（Clinical Outcome Assessment, COA），可以更好地解決中藥療效評價中部分存在的“削足適履”問題，也可以更好地反映中藥在診療實踐中發揮的實際作用特點。

本指導原則旨在闡明以患者為中心的中藥新藥研發的總體原則和關鍵問題，指導申請人基于患者需求挖掘符合當前診療實際和中醫藥療效特點的臨床定位，在人用經驗研究及臨床試驗中如何收集患者體驗數據，選擇、開發、應用符合中醫藥特點的療效評價工具，綜合評估獲益與風險，助力“說明白、講清楚”中醫藥的療效，為開展以患者為中心的中藥新藥研發提供技術參考。

本指導原則提出的觀點及要求僅代表監管部門當前的認識，隨著科學研究進展和實踐經驗的不斷積累，本指導原則相關內容將不斷更新與完善。

二、適用范圍

本指導原則適用于在當前診療實踐中具有中醫藥治療特點，存在廣泛的、尚未滿足的患者臨床需求且具有行業共識的中藥新藥研發。適用于在藥物研發程中考慮患者聲音，融入患者體驗數據（Patient Experience Data, PED），使用、改良或研發符合中醫藥療效特點的 COA 作為研究終點評價工具的決策過程。

三、將以患者為中心的理念貫穿于中藥新藥研發全過程

以患者為中心的理念可貫穿于中藥新藥研發全過程。在中藥新藥研發立項階段，通過調查傾聽患者的聲音，了解患者的實際臨床需求和最關心的健康問題；通過人用經驗信息等方式獲取可靠的患者體驗數據，確定獲益最大化的目標人群，根據臨床定位選擇或開發符合中醫藥療效特點的 COA 為研究終點的評價工具，定義具有臨床意義的閾值，并對患者和研究者進行 COA 工具的使用培訓。在臨床研究實施階段，努力改善患者體驗，減輕患者負擔，包括精準的患者招募、充分的知情同意、方便患者的訪視和藥物送達、及時的安全性監測和告知、必要的經濟補償等；在獲益-風險評估方面，納入患者對獲益-風險評估的數據。在藥物上市后階段，不斷積累患者治療體驗數據，包括真實世界診療環境下的患者體驗數據、患者調查所產生的經濟負擔與精神負擔數據等。在整個研發周期中注重持續傾聽患者聲音、收集患者觀點，并據此對后續研究策略和計劃進行動態調整（如需要）。

四、收集患者體驗數據與發現中藥臨床價值優勢和定位

中醫藥理論初步提示了中藥組方的功能主治，包括預期的目標人群及治療作用。因此，在中藥新藥研發立項階段或人用經驗研究過程中，通過系統性收集可靠的患者體驗數據，重點從患者角度了解其在中醫藥治療過程中的核心需求，包括但不限于患者對疾病的感知、癥狀、機體功能與生存質量等方面的影響以及對中醫藥療法的期望。明確患者在診療過程中最關心的問題，有助于判斷擬定的臨床定位是否與患者的治療需求和目標相一致，是否符合臨床診療實際，以及是否能夠為患者帶來獲益。

（一）患者體驗數據的收集

患者是疾病狀態和藥物治療的直接感受者和體驗者。患者體驗數據是指由患者、患者家屬、監護人、看護者等自愿提供的，關于患者對疾病、狀態及相關治療的體驗、觀點、需求和偏好等信息。

在中藥新藥研發及決策的全過程中，患者體驗數據應被視為研發與實施的重要考慮因素，特別是在獲益-風險評估體系中，應充分納入患者體驗數據。這為開發符合患者需求的中藥新藥提供了科學依據，確保其研發和上市過程更加契合臨床實際需求，具備更高的臨床價值。準確、全面、科學地收集患者體驗數據至關重要。數據來源主要有兩個方面，即醫療記錄或臨床研究數據和調查數據。前者主要反映患者的感受，包括病歷數據、患者登記數據、疾病自然史研究數據和臨床研究產生的 COA 數據；后者主要體現患者聲音，一般通過調查手段獲取，包括患者調查數據、患者核心組調查數據、患者的社會關系方（家屬、照護者、患者組織/社團等）調查數據等，有時也可能需要了解臨床醫生的觀點，例如通過對醫生進行診療現狀調查以了解現有治療未滿足的臨床需求。

根據研究目的確定數據收集對象，患者代表應與目標人群特征基本一致，如具備明確的診斷和辨證標準等；應包括目標適應癥患者，特別是使用過或尚未使用目標處方的患者，以充分反映不同臨床特征和治療反應。應確保收集的數據能夠代表真實的患者特征和治療需求。在以患者為中心的藥物研發過程中，如涉及特殊人群，應重視該人群的患者聲音。如可通過定期與兒童及其監護人進行溝通，能夠更好地理解他們的需求和期望，從而為制定更符合兒童特征的研究方案提供寶貴的參考。患者數據收集的內容包括：①疾病相關：疾病自然史（發病情況、臨床表現、疾病進展和預后等）、疾病異質性、疾病亞型、中醫證型等，患者最關注的癥狀或體征，生活質量等；②現有治療手段相關：包括患者對于當前西醫治療和中醫治療的可及性、安全性和有效性方面的局限性、依從性、偏好信息等，未滿足的臨床需求等；③患者對于中醫藥治療的預期獲益及可接受的風險：患者對風險（如藥物不良反應）、治療不確定性（如是否能從治療中獲益）的接受程度以及對不同類型的治療方式和給藥方式的偏好性。

可根據不同數據來源采用相應的數據收集方法。醫療記錄通常需要經過數據治理然后錄入或導入數據系統，形成規者的代理方、醫護人員等）進行規范的培訓是非常必要的。

（二）發現中藥臨床價值優勢和定位

通過患者體驗數據的深入分析，能夠有效幫助確定臨床定位，發現患者在現有治療中未被滿足的需求，了解他們對癥狀緩解、功能改善及生活質量提升的實際期望。同時，對數據的進一步解析有助于評估中藥新藥在滿足這些需求中的作用和潛力。這種分析不僅能夠確保研發的新藥與患者需求相契合，還能為其臨床應用提供重要的價值參考，幫助研發團隊更精準地確定藥物的主治病證和應用場景。

五、符合中藥療效特點的臨床結局評價工具的應用與開發

中醫藥具有多靶點綜合治療的獨特優勢，因此，臨床研究中以反映中醫藥療效特點的 COA 為關鍵終點指標，是以患者為中心的中藥臨床研發理念的重要體現。COA 可分為患者報告結局(patient-reported outcome，PRO)、醫生報告結局(clinician-reported outcome ， ClinRO) 、觀察者報告結局(observer-reported outcome，ObsRO)和功能結局(performance outcome，PerfO)四種。在中醫藥領域，PRO 量表是目前研究最多、使用最廣泛的 COA 工具。

關于 COA 工具的選擇，首選現有的、權威的、適用的COA 工具；如果認為現有的 COA 工具尚存在一些缺陷，可開展研究對其改良，并將改良 COA 工具用于臨床研究；如果目前尚無針對擬開展臨床研究的 COA 工具或現有 COA 工具有重大缺陷，則需要研發一種新的 COA 工具。

（一）選擇已有的 COA 工具

應根據目標主治病證、人群特征、臨床研究設計、終點定位、臨床獲益概念（如患者的生存狀況、感覺/癥狀、功能）等，選擇已有的、權威的、經過臨床驗證的 COA 工具。所選的 COA 工具應符合目標人群，具有良好的度量性能（即足夠的信度、效度和反應度），明確定義具有臨床意義的閾值，在使用時具有可行性且不涉及知識產權問題，有規范的相關文件（如使用手冊）或系統（如 eCOA 系統、相應的 APP 等）。

（二）改良已有的 COA 工具

如果現有的 COA 工具尚存在一些缺陷，可以考慮對其進行改良。以量表為例，改良內容包括量表結構的調整、維度和/或條目賦值的改變、修改條目的表述和/或應答、條目的增加或減少。原則上，COA 工具的改良應僅限于小范圍調整或變動，如果調整或變動范圍較大，則需要考慮其它更合適的 COA 工具或研發新的 COA 工具。改良后的 COA 工具需要得到臨床驗證，其度量性能應與原 COA 工具相當方可應用。此外，改良 COA 工具的適用人群和具有臨床意義的閾值是否會發生變化，是需要明確的。原研 COA 工具如果是外語，一般需要翻譯成中文才能使用。翻譯過程除了語言的準確表達外，可能需要考慮文化調適等問題，此外，中文化后的版本也需要臨床驗證，應保證其度量性能與原研 COA 工具相當方可應用。具體可參見《患者報告結局在藥物臨床研究中應用的指導原則（試行）》。

（三）開發新的 COA 工具

若針對擬開展的臨床研究尚無可用的 COA 工具或現有COA 工具存在重要缺陷，可考慮研發新的 COA 工具。仍以量表為例，其研發的過程為：根據研究目的定義目標人群查閱文獻構建概念性框架?建立條目池?通過訪談和Delphi 法等改進概念性框架?形成量表測試版預調查?改進量表測試版?第 1 輪正式測試?繼續改進測試版?第 2（3…）輪正式測試（如需要，直至滿足對量表的度量性能要求）?形成正式版本。具體內容可參見《患者報告結局在藥物臨床研究中應用的指導原則（試行）》。鼓勵在開展的人用經驗研究中進行 COA 工具的應用和驗證。

（四）COA 的應用

應根據已收集的患者體驗數據，結合研究目的、目標主治病證的特點、中醫藥理論及臨床定位等因素綜合考慮 COA在關鍵臨床研究中的定位。COA 是否作為主要終點、共同主要終點、關鍵次要終點或探索性終點，取決于其在評估患者體驗和治療效果中的重要性。一般而言，對于顯著影響患者的感受、功能、生存狀態的疾病，可選擇 COA 終點作為主要終點（單一、復合或共同主要終點）。當研究藥物的療效采用患者生存時間等客觀指標評價時，適用情形下可以將重要的 COA 終點與客觀指標同時作為共同主要終點或復合終點。對于已建立實驗室檢查或其他客觀指標作為替代終點評價臨床療效的疾病，COA 數據可用于提供其他背景信息或支持性數據，全面評估臨床獲益。尤其是需要長期使用的藥物，當同類產品對客觀指標的改善相似時，COA 可以為評估整體獲益提供更多依據。

1.COA 作為主要或關鍵次要指標當 

COA 作為關鍵臨床試驗的主要終點時， 應在研究方案中預先詳細定義，并說明理由及依據，例如，COA 如何反映患者的癥狀、功能或生活質量的變化等。如果所采用的COA 工具鮮有應用，方案中應適當介紹其背景，包括但不限于研發的背景和過程、臨床驗證結果、臨床研究的應用情況、度量性能指標、計分規則（如適用）、如經過翻譯環節需介紹研發過程和結果、數據采集方式（如使用 APP 等）、具有臨床意義的閾值等。如果所采用的 COA 工具屬常規應用，例如，度量疼痛的單一條目 VAS 量表，不需要特別介紹。

當 COA 指標作為主要終點之一或關鍵次要終點時，需要預先考慮多重性問題。與其他終點指標一樣，COA 指標的有效性結論需要同時具備臨床意義和統計意義的支持。在關鍵研究中應用新研發的 COA 工具時，建議相關工具在早期臨床試驗/人用經驗研究階段完成開發。如果早期臨床研究只進行了初步驗證，在關鍵臨床試驗階段使用該工具并進行最后驗證，應非常謹慎。不鼓勵在關鍵臨床試驗階段對新研發的 COA 工具進行初步驗證。

2.COA 作為探索性指標

當 COA 作為探索性指標時，其主要作用是為關鍵臨床研究提供支持性數據或背景信息，幫助進一步全面了解患者體驗及療效，為未來的研究設計提供依據。在臨床研究的不同階段，新研發的 COA 工具作為探索性指標均可以對其進行初步的或最后的臨床驗證。

六、以患者為中心的中藥新藥獲益-風險評估

以患者為中心的中藥新藥獲益-風險評估，應基于系統的藥物臨床研究的有效性和安全性證據，關注能夠體現中醫藥臨床治療特點和優勢的有臨床意義/上市價值的治療獲益，同時融入患者體驗數據，特別是 COA 數據，進行綜合的獲益?風險評估。

（一）使用 COA 的合理性與可靠性

需關注 COA 的臨床相關性、是否契合患者需求、獲益程度、是否有臨床意義等。COA 指標如作為主要或關鍵次要終點，應充分說明選擇的依據，并提供 COA 數據的采集方式和質量控制、度量性能（如信度、效度和反應度）、詳盡的分析及結果判讀。

（二）基于 COA 的臨床獲益考慮

臨床獲益是否具有臨床意義是以患者為中心的獲益-風險評估的重要考量因素之一，即臨床獲益應同時具備統計意義和臨床意義。在方案制定時，應預先定義 COA 指標的臨床意義閾值，或稱最小臨床意義差別(minimal clinically  important difference, MCID)，作為評價獲益的依據。

（三）COA 相關證據的重要程度

擬在確證性研究中應用的新研發的 COA 工具要在早期研究階段完成驗證。對于采用“三結合”研發路徑的中藥新藥，可在前瞻性人用經驗研究中對新研發的 COA 工具進行驗證。COA 擬作為關鍵性證據或關鍵性證據之一支持獲益-風險評估時，應事先在研究方案和統計分析計劃中明確，重視納入樣本的代表性、數據采集的規范性及數據的可靠性、完整性、真實性，并需要提前與審評機構進行溝通。

（四）獲益-風險的綜合評估

在以患者為中心對中藥新藥進行綜合獲益-風險評估時，如果藥物有明確的臨床獲益，且安全性特征良好、未發現嚴重的安全性風險時，可判斷其獲益大于風險；當藥物有明確的臨床獲益、但存在安全性風險時，需權衡獲益-風險比，考慮是否可通過合理的風險管理措施控制風險；當藥物存在潛在的嚴重安全風險（如危及生命等）和/或可能的獲益有限時，或存在不確定性時，獲益-風險評估會具挑戰性。對于后一種情況，符合特定目的且可靠的患者體驗數據（如 COA 數據），對評估藥物獲益-風險將有所助益。整體人群的獲益-風險評估是對臨床試驗受試者的整體評價；而亞組評估是針對部分患者亞組的評估。當整體獲益-風險評估與亞組評估之間存在不一致時，需要仔細權衡來自兩部分的支持性數據，亦可納入患者觀點。

七、溝通交流

以患者為中心的中藥新藥研發的溝通交流，除了常規的溝通交流外，特別關注以下關鍵問題的溝通：①全過程。針對不同研發階段所遇到的問題及時進行溝通。②COA 的應用。就應COA 作為主要終點指標或關鍵次要指標的情形，評估 COA工具是否適用且有足夠的度量性能（如信度、效度和反應度），以有效且可靠地反映中藥的治療特點和優勢。③COA 數據的支持作用。評估 COA 數據是否能以一種準確、可解釋的、不產生誤導性（即定義明確）的方式呈現。④患者參與。就如何獲取患者使用藥物治療的觀點、需求、治療偏好等信息并融入與中藥的研發中進行探討。

來源：CDE

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