化學仿制藥口服制劑經腸內營養管給藥體外對比研究技術指導原則

一、概述

腸內營養管（Enteral Feeding Tube，以下簡稱“腸內管”）給藥是指通過腸內管將藥物直接輸送到胃腸道，進而發揮療效的給藥方式，適用于不能自行口服用藥的危重、長期昏迷或吞咽困難患者。腸內管一般包括鼻胃管（Nasogastric Tube）、鼻 十 二 指 腸 管 （ Nasoduodenal Tube ）、胃造口術管（Gastrostomy Tube）、空腸造口術管（Jejunostomy Tube）等。

通過腸內管給藥的藥品，應保證給藥劑量的準確性以確保藥物達到預期的安全性和有效性。目前，經腸內管給藥的仿制藥一般不要求針對該給藥途徑進行專門的生物等效性試驗，對于此類仿制藥通常采用體外對比研究來替代腸內管給藥途徑的 BE 試驗。為完善經腸內管給藥的化學仿制藥口服制劑研究和申報的技術要求，現參考各國監管機構相關技術要求并結合國內仿制藥研發與生產現狀，制定了化學仿制藥口服制劑經腸內營養管給藥體外對比研究技術指導原則，為經腸內管給藥的口服藥物（溶液型產品除外）體外試驗的設計、實施以及結果評價提供技術建議。當參比制劑說明書中有腸內管給藥的相關描述時，仿制藥企業可參考本指導原則開展腸內管給藥的體外對比研究，以支持仿制藥使用中可以采用擬定的腸內管給藥途徑。本指導原則適用劑型包括但不限于顆粒劑、散劑、混懸劑、膠囊劑和片劑。

該指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，隨著科學研究的進展，該指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。

二、體外試驗建議

2.1 體外對比試驗設計應考慮的問題

2.1.1 處方工藝設計

仿制藥的處方工藝是關鍵質量屬性評價的基礎，也是腸內管給藥體外對比試驗設計的依據，進行體外試驗設計時，應充分考慮產品特點，如與參比制劑的差異、是否有不溶性成分存在、藥品分散液粒徑大小及藥物與腸內管是否存在相互作用等，以保證試驗設計的合理性。對于與參比制劑差異較大的仿制藥，以及已知含有不溶性成分的固體口服劑型等，可能需要提供更多的證據，證明經腸內管給藥的適宜性和（或）相容性。

2.1.2 操作方法和取樣時間點選擇

體外對比試驗通常可根據參比制劑說明書中描述的方法進行操作，在分散介質中分散仿制制劑（T）和參比制劑（R），在 0 時間點和按照藥品說明書規定的最大允許保持時間點進行相關的體外對比研究。當說明書中規定在制備后立即給藥時，一般應選擇 0 min 和 15 min 兩個藥品分散液保持時間點，進行體外對比研究。

2.1.3 研究樣品選擇

所有體外對比試驗，都應使用在效期內的樣品進行，研究批次通常應采用代表性批次樣品（如生物等效性批次），同時應考慮樣品批內和批間的變異性。對于可能存在較大變異的產品，應考慮增加樣品量，鼓勵采用多批樣品進行試驗。一般每批次樣品不少于 12 個制劑單位。

同時，應考慮藥品制劑的規格和給藥劑量，選擇形成閉塞/堵塞風險最高的制劑規格進行試驗，可根據風險必要時進行全規格研究。

2.1.4 腸內管選擇

腸內管的差異主要包括材質、尺寸、設計等方面，這些差異可能會影響腸內管的直徑、通過腸內管的物質的流動性及藥物與腸內管的吸附性等，所以應當根據產品特點和臨床使用情況進行風險評估，選擇形成閉塞/堵塞風險最高的腸內管進行研究，并提供腸內管的選擇依據。

體外對比研究通常可選擇 2~3 種常見材質（如聚氨酯、聚氯乙烯和硅橡膠等）、較小的管徑（如 8 Fr1或 12Fr 等）和風險較高的設計；如參比制劑說明書或相關文獻推薦了腸內管的具體信息，如管型[如鼻胃管（NG）、胃造口術管（G）等]或尺寸（如 10~16Fr）等，那么體外對比研究應選擇其推薦的腸內管；如制劑的用法用量涉及特殊人群，也應納入試1 Fr：French 的縮寫，外管徑的法式單位，3 Fr=1 mm驗設計的考慮范圍（如新生兒一般可采用 4-6Fr 的小尺寸管等）。

可以根據回收率結果和輸送過程中的現象、pH 值變化趨勢等進行評估，至少采用一種材質和設計的腸內管開展粒度分布、溶出度、耐酸性等體外對比研究。

2.1.5 分散介質選擇

根據參比制劑說明書，試驗一般需要采用特定的分散介質（如水、蘋果汁、牛奶和液體營養補充劑等）進行，分散介質的性質可能因品牌或配方而出現差異，包括成分、pH 值、濃度等。因此，應對分散介質的潛在變化而產生的影響進行必要的評估。原則上，應首選參比制劑說明書推薦的分散介質進行研究。 

一般情況下，使用的分散介質為水。不同類型水（如蒸餾水、無菌水和其他類型的水）的 pH 值可能在 5.5～8.5 之間變化。當使用水作為分散介質時，分散介質的 pH 值可能會對腸溶包衣的完整性或調釋產品的溶解性產生影響。因此，在這種情況下，即使參比制劑說明書已規定使用特定類型的水作為分散介質，仍建議體外對比試驗使用不同 pH 值（如pH 5.5、7.0、8.5）的水進行。在個別情況下，參比制劑說明書中可能會選擇非水的分散介質（如果汁等），此時應根據參比制劑說明書進行試驗設計，并提供分散介質的選擇依據。

2.2 體外對比研究項目建議

應針對仿制藥的產品特性進行風險評估，根據風險評估結果確定需要的研究項目，并合理開展體外對比研究試驗。體外對比研究項目通常包括回收率、沉降體積和再分散性、在指定分散介質的使用中穩定性及粒度分布等。

下文所述主要為各個研究項目的試驗目的、推薦的操作方法、可接受標準及注意事項等，如使用其它方法，需提供其它方法的選擇依據。

2.2.1 回收率試驗

試驗目的：回收率試驗目的是確定當按照產品說明書中規定或建議的方法制備并給藥時，藥物成功通過腸內管的劑量百分比。

推薦的操作方法：在規定的分散介質中制備藥品分散液，配合使用注射器和相應的腸內管，將制備的藥品分散液移入容器中后，在規定的時間進行回收率測定。具體方法可參考如下：

①按照腸內管生產商的說明準備腸內管；

②按照參比制劑說明書中的操作規程，在分散介質中制備藥品分散液，并采用適當的方式進行操作，直至藥品完全分散，無可見的超過管徑的顆粒；

③將藥品分散液轉移到注射器中，將注射器與腸內管連接，然后使用注射器柱塞將藥品分散液經由注射器和腸內管推入收集容器中；

④從腸內管上取下注射器，吸取適量的分散介質沖洗注射器和腸內管；

⑤采用經驗證的分析方法檢測規定時間腸內管出口處的藥物量相對于仿制制劑（T）和參比制劑（R）初始劑量的回收率。應當計算 T/R回收率比以及 T/R 回收率比的 90%可置信區間（confidence interval，下文簡寫為 CI）。

可接受的標準：一般情況下，仿制制劑回收率/參比制劑回收率之比的 90% CI 在 10%范圍內，即 0.90~1.10。如超出范圍，應結合參比制劑的研究情況進一步論證。同時，需目視觀察，藥品分散液不應發生明顯黏連，經過腸內管后，腸內管及注射器中均不應出現殘留黏壁及堵管現象，通過腸內管后也不應出現黏連現象。

注意事項：應目視檢查腸內管和注射器，并記錄任何聚集、堆積、堵塞或其他觀察結果，應在試驗前、中和后，提供注射器和腸內管內容物的代表性視頻或照片；如果 1 種藥品在 24 h 內多次給藥，應模仿擬定的給藥方案，并記錄每次給藥后的藥物回收率（應使用同一管進行連續給藥回收率研究）。

2.2.2 沉降體積和再分散性試驗

試驗目的：藥品中的不溶性成分可能沉降，從而增加堵塞的風險。沉降體積試驗目的是評估藥品在腸內管中的沉降程度；再分散性試驗目的是確定沉降固體是否可以再分散給藥。沉降體積試驗推薦的操作方法：為方便操作，可使用注射器代替腸內管進行該試驗。具體方法可參考如下：①按照“回收率試驗”操作方法制備藥品分散液；②將注射器垂直于實驗臺放置，尖頭朝上，然后立即記錄沉降高度（0min）；③在規定的放置時間記錄樣品的沉降高度。再分散性試驗推薦的操作方法：用于沉降體積試驗的注射器可用于試驗再分散性，在規定的保持時間后，通過振搖來確定沉降固體是否可以再分散給藥。 

可接受的標準：一般情況下，仿制制劑的沉降程度應與參比制劑相當；放置后若有沉淀物，經振搖應易再分散；同時，藥品分散液不應發生明顯黏連，注射器中不應出現殘留黏壁及堵管現象。

注意事項：應提供試驗產品的定性描述（如顆粒是否聚集、是否有黏附在注射器壁上的顆粒）；在整個試驗過程中，應以不同的間隔，拍攝注射器內容物的代表性照片；可利用注射器上的刻度記錄沉降高度，提供定性描述。

2.2.3 在指定分散介質的使用中穩定性試驗

試驗目的：如果參比制劑說明書中明確規定了藥品分散液在腸內管給藥前的保存時限，則應進行使用中穩定性研究。使用中穩定性研究結果為藥品分散液在擬考察擬定貯存條件下與藥品分散液物理和化學穩定性相關的關鍵質量屬性。可接受的標準：各考察指標均應符合質量標準要求或與參比制劑相當。

注意事項：對于藥品分散后、給藥前室溫下超過 4 h 或冷藏超過 24 h 的延長保存時間，使用中穩定性應包括微生物學研究，以支持擬定的貯存條件和貯存時限。

2.2.4 粒度分布試驗

試驗目的：粒度是影響給藥過程中藥物通過腸內管的關鍵因素，粒度分布試驗可預測腸內管被堵塞的風險。

推薦的操作方法：按照回收率中的方法制備藥品分散液并通過腸內管模擬輸送，在藥品分散液通過腸內管輸送前、后，測定其粒度分布。

可接受的標準：一般情況下，仿制制劑的粒度分布趨勢應與參比制劑相當。如不一致應提供充分依據。 

注意事項：粒度分布測定方法需經驗證，以確保其重現性和靈敏度，一般應提供 D10、D50、D90水平下的粒徑數據。

2.2.5 腸溶衣藥品的耐酸性試驗

試驗目的：應對具有腸溶衣的藥品進行耐酸性試驗，耐酸性試驗目的是確保腸溶制劑在經腸內管給藥期間腸溶衣的完整性。

推薦的操作方法：按照回收率中的方法制備藥品分散液并通過腸內管模擬輸送，在腸內管出口處收集樣品，然后測定樣品在酸性條件（質量標準中規定的酸性介質，一般持續1~2 h）下的釋放情況。 

可接受的標準：一般情況下，釋放到酸性介質中的藥物百分比，應符合藥品質量標準中規定的合格標準，且耐酸力應與參比制劑相當。

注意事項：如果原料藥不耐酸，應當考慮其降解的可能性；一般情況下，壓片后包腸溶衣的產品不適合腸內管給藥，因為壓碎分散藥物可能會破壞腸溶衣功能。

2.2.6 緩釋制劑溶出度試驗

試驗目的：應對緩釋制劑進行溶出度試驗，證明緩釋制劑經腸內管給藥后不影響藥物的釋放行為。

推薦的操作方法：按照回收率中的方法制備藥品分散液并通過腸內管模擬輸送，在腸內管出口處收集樣品，使用質量標準中規定的試驗條件，在質量標準規定的時間點測定釋放的藥物量。

可接受的標準：應符合藥品質量標準要求。

2.3 其他注意事項

在進行腸內管給藥后的體外對比研究時，應描述試驗條件，包括：試驗樣本量和所用參比制劑信息等。

應詳細記錄體外對比試驗的操作細節，包括但不限于：

（1）分散介質，如水的類型、液體食物類型或果汁品牌等；

（2）分散介質體積和溫度；

（3）從分散到經腸內管給藥之間的保持或浸泡時間；

（4）根據建議的給藥說明，通過腸內管可能的給藥次數（如每天 1 次、每 4 小時 1 次等）；

（5）關于藥品制備和分散方法的詳細信息（例如壓碎、混懸、溶解、振搖方法等），包括用于制備或分散的任何裝置；

（6）分散前介質的 pH 值及藥品分散液在初始分散和通過腸內管輸送后的 pH 值（可根據風險分析確定樣本量）；

（7）給藥前、后使用的沖洗量；

（8）使用的管子和注射器［例如，材質、品牌、內外管直徑、管子長度、孔眼數量、有無氣囊等］；

（9）腸內管保持的位置和注射器保持的位置（例如，水平、垂直等）；

（10）每個試驗的方法、分析地點和試驗日期。

應提交所用分析方法的詳細方法學驗證報告，以證明其適用于預期目的；應提交每個試驗的單獨數據、平均值、標準差和變異系數（CV）；應分析數據，包括任何離群點和異常結果，并說明數據是否符合合格標準；應在適當的時候使用統計分析方法，進行試驗結果數據分析，并說明是否符合合格標準；應提交代表性照片或視頻來支持觀察現象和結果。

三、參考文獻

1、FDA. Guidance for Industry Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations

2、FDA. Guidance for Industry Bioequivalence Requirements for Solid Oral Generic Drugs Labeled for Sprinkle or via Enteral Feeding Tubes

3、FDA. Draft Guidance on Lansoprazole Delayed-Release Orally Disintegrating Tablet.等

4、FDA. Guidance for Industry BIOEQUIVALENCE SUMMARY TABLES FOR IN VITRO FEEDING TUBE TESTING.

5、FDA. Guidance for Industry Size of Beads in Drug Products Labeled for Sprinkle.

6、《中國藥典》2020 年版四部通則 0123 口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑.

7、EMA. Quality of medicines questions and answers：part

8、Administration of oral immediate release medicinal products through enteral feeding tubes.

來源:CDE

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