微型片劑（化學藥品）藥學研究技術 指導原則（試行）

一、概述

微型片劑（Mini-tablets，簡稱微片）直徑通常小于3mm，一般為多單元型制劑。微片具有易吞服、劑量準確且可靈活調整劑量等優點，可適用于兒童、吞咽困難等患者用藥。根據臨床用藥需求，微片可開發成速釋、緩釋、腸溶微片等。微片可充填于膠囊中或灌裝于袋、瓶內，根據需要可配置計數器以準確計量給藥的微片數量。

本指導原則適用于新藥和仿制藥的藥學研究，重點闡述處方工藝開發、質量控制、穩定性研究等方面研究的技術要求。

本指導原則僅代表藥品監管機構當前的觀點和認知，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。

二、總體考慮

申請人應根據臨床目標人群的用藥需要，合理研究確定微片的單片載藥量和尺寸，便于臨床給藥劑量的調整、防止患者吞咽時出現嗆咳、咀嚼導致破碎等風險。微片尺寸包括直徑和厚度等，直徑厚度比通常為1；為避免患者咀嚼破壞微片結構改變藥物溶出行為，建議微片直徑更小。同時申請人應遵循《兒童用藥（化學藥品）藥學開發指導原則（試行）》、《兒童用藥口感設計與評價的技術指導原則（試行）》、ICH Q8等相關技術要求，選擇適合臨床目標人群的輔料種類及用量，合理設計生產工藝，研究確定有效的過程控制措施、制定合理的控制策略。

三、處方及生產工藝

（一）處方研究

基于劑型特點和臨床治療需求，輔料選擇時應重點關注影響輔料流動性、可壓性等功能性指標，同時參照《兒童用藥（化學藥品）藥學開發指導原則（試行）》等指導原則選擇適合臨床目標人群的輔料種類和用量。還需關注原料藥的晶型/晶癖、密度、粒度及粒度分布等影響流動性的指標。

按照ICH Q8等技術指導原則，科學設計實驗。處方研究中需關注混合物料的流動性、填充性、可壓性（需關注低壓力下成片的可行性），通過研究確定合理處方，明確原輔料關鍵理化特性，制定合理的控制策略。對于需要提高適口性、改變藥物的溶出行為或基于生產等需要，可對微片進行包衣。

（二）生產工藝

微片的生產流程同普通片劑，通常采用粉末直接壓片、濕法制粒壓片、干法制粒壓片等生產工藝。微片生產和質量控制方面較普通片劑有更多的要求，應通過研究建立良好控制微片質量的工藝控制要求，混合工序應關注混合物料的流動性和可壓性；壓片工序是微片與普通片區別最大的操作單元，微片單個沖頭上含多個沖針，在工藝設計時需重點考慮壓片機的精度、穩定性等性能，選擇適合的沖模的材質及質量；微片充填工序需關注微片重量、充填粒數的準確性。

申請人應根據制劑特性，基于已有的生產經驗、知識，按照ICHQ8等技術指導原則進行工藝研究，確定關鍵生產步驟、工藝參數及其可接受范圍，建立合理的工藝控制措施和關鍵中間產品的內控標準。

2.1 混合/制粒

采用粉末直接壓片工藝，根據產品工藝特點建議對例如混合工序的加料順序、混合速度與混合時間或總混合轉數等參數進行研究。在工藝開發階段根據分析方法的靈敏度、取樣裝置的適用性，選擇盡可能少的取樣量考察混合均勻度，積累數據，根據工藝研究、工藝驗證等研究驗證數據確定合理的商業化生產混合均勻度取樣量。在工藝驗證階段，混合均勻度應增加取樣點數量。

采用制粒壓片工藝，根據產品工藝特點建議對例如制粒工序的制粒參數、篩分工序的目數、混合工序的加料順序、混合速度及時間等參數進行研究。混合均勻度要求同粉末直接壓片工藝。根據質量控制需要，建議對不同粒度范圍中間產品的藥物含量進行研究，基于后續生產步驟的質量控制建立合理的控制策略。中間產品需具有符合微片壓片要求的流動性和粒度。流動性通常采用休止角/卡爾指數等進行評價。

2.2 壓片

壓片模具是壓片工序關鍵部件，由于微型片劑的直徑通常小于3毫米，建議壓片模具的選擇關注以下內容：1）沖模弧度：微片的外觀包括平面型、平面斜邊、平面弧邊，和雙凸面型。平面斜邊和平面弧邊為微片常見外形，可承受更高的額定壓力。2）精度：需嚴格控制精度（精確至微米）以確保沖針與中模沖孔的準確對位。3）材質：一般選用硬度高的材質，如6CrW2Si（6鉻鎢2硅）。4）組合方式：分為整體型和組裝型，其中整體型沖針破損后無法更換，整個沖模無法繼續使用；組裝型可以更換受損沖針，具有靈活性，且沖桿和螺旋頭為組合結構，可以有效防止卡頓，壓片時受力更均勻，減少沖頭磨損和片重波動。組裝型沖針又可分為銷固定型、外嵌型和內嵌型，其中內嵌型易拆裝，可快速更換沖針。5）壓片模具組裝：需要關注壓片機組裝過程的規范性、生產過程中可能發生的沖頭與模圈受損現象，建議制訂嚴格的驗收標準、驗收程序和維護保養規劃。6）生產中的監控：沖針數量多且細，出現磨損或斷裂的風險高，為避免損壞，應有嚴格的加工強度、精確度、機械穩定性。需要特別關注沖針受損情況，可通過壓片壓力或微片硬度的波動、微片或沖針外觀的變化進行監測，或采用金屬檢測器等進行檢查。

在工藝研究和驗證階段，應制定合理的過程控制，可以基于模具沖針數量、壓片生產的時間，確定合理的取樣頻率和取樣數量。微片的重量差異可直接影響含量均勻度和給藥劑量的準確性，通常單粒重量差異應不超過15%，限度范圍需依據臨床用藥需求和質量控制的需要合理設定。

2.3 包衣工藝

微片包衣工藝包括流化床包衣和鍋包衣，需科學設計實驗，根據產品工藝特點確定例如包衣工藝的進風溫度和霧化氣壓、產品溫度、噴液速率、進風量、包衣增重等參數。

2.4 充填工藝

微片充填的計數主要為在線控制，通常采用計量盤+激光數粒、計量盤+集成攝像計數等方式，采用有效手段控制充填工序的微片充填誤差。根據臨床單次給藥劑量的需要，選擇膠囊、鋁塑復合袋等進行充填；對于多劑量給藥的制劑，可選擇瓶裝，并采用自動計數裝置或手動計數裝置，關注計數的準確性。最終制劑應符合相應的質量控制要求的規定。

2.5 批量

微片充填于膠囊、鋁塑復合袋等的，批量按最終成品數量計，可參照《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求》。

四、質量研究與質量控制

微片的關鍵質量屬性通常包括但不限于性狀、重量差異、含量、含量均勻度、溶出度、有關物質及微生物限度等，按照化學藥品質量控制相關指導原則開展研究。通常以單個制劑單元或單次服用的最小劑量（二者取其小）微片數作為一個單位進行溶出行為、含量均勻度或重量差異研究。由于微片和普通片相比比表面積較大，可能存在與普通片溶出行為不一致的情況。

五、穩定性

按照ICHQ1、《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則（修訂）》等開展微片穩定性研究。對于開啟后需多次使用或多劑量包裝的產品，應結合臨床使用情況、參考相關指導原則進行使用中穩定性試驗。對于需將微片與軟食、飲料等混合使用的，建議參考相關技術要求，使用臨床可能用于輔助給藥的軟食、飲料進行相容性研究，考察時間應涵蓋臨床給藥時間，考察指標應包括含量、有關物質、溶出行為等，根據研究結果在說明書中明確制劑在臨床使用中的具體給藥方法。對于研究顯示可能影響生物利用度的，需關注混合后服用對體內生物利用度的影響。

六、參考文獻

1.國家藥品監督管理局.《兒童用藥（化學藥品）藥學開發指導原則（試行）》.2020年12月.

2.國家藥品監督管理局.《兒童用藥口感設計與評價的技術指導原則（試行）》.2022年10月.

3.國家藥品監督管理局.《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》.2015年02月.

4. WHO. Technical Report Series, No. 970, 2012. Annex5. Development of paediatric medicines: points to consider in formulation [R]. 2012.

5. ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products, February 2003.

6. ICH Q8(R2): Pharmaceutical Development, August 2009.

7. FDA. Guidance: Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and In Vitro Methods for Product Quality Assessments(2018).

8. FDA. Guidance: Size of Beads in Drug Products Labeled for Sprinkle(2012).

9. Alfred C. F. Rumondor, David Harris, Francis Flanagan. Minitablets: Manufacturing, Characterization Methods, and Future Opportunities. American Pharmaceutical Review. Saturday, July 30, 2016.

10.劉涓,任連杰.兒童用藥新劑型—微片的評價和思考[J].藥學與臨床研究. 2021;29(5).

來源：CDE

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