藥包材生物學評價與試驗選擇指導原則起草說明

一、目的意義

本指導原則擬推進行業建立以風險管理為基礎的藥包材生物學評價與試驗理念，統一規范藥包材生物學試驗樣品制備和試驗條件選擇依據，指導使用者科學合理地進行試驗和結果評價。

二、總體思路

本指導原則在《中國藥典》藥包材標準體系框架下，綜合現有國內外藥包材生物學評價經驗以及《中國藥典》和 YBB 標準，采用對已有數據進行評審與必要時選擇補充試驗相結合的方式，對藥包材進行全面的生物學評價，旨在建立一個基于風險評價理念的藥包材生物學安全評價和試驗選擇的原則，改變完全依賴試驗的做法，指導相關方進行科學的評價和試驗，減少不必要的重復試驗，力爭做到既不過度試驗，又能控制風險。因為如果只規定一套試驗方法，包括合格/不合格判定準則，就可能會出現兩種情況，一種是使新型藥包材的開發和應用受到不必要的限制，另一種是對藥包材的使用產生虛假的安全感。同時，本指導原則給出常見藥包材生物學試驗樣品制備和試驗條件選擇依據，對實驗條件進行規范。

三、需重點說明的問題

1. 范圍。本指導原則只規定與藥品發生直接接觸的藥包材的生物學評價與試驗原則，不包括次級包裝、三級包裝等不與藥品直接接觸的藥包材。其中，對于在臨床使用階段發生直接接觸的藥包材，也可參考本指導原則，如口服液體藥用聚丙烯瓶等。

2. 關于“終點”定義。終點源自于毒理學中對毒物引起機體反應的定義。這里指的是能被客觀檢測的不良生物學作用，如刺激性、遺傳毒性等。

3. 關于 “評價”與“試驗”。這是兩個既有區別又有聯系的概念。“評價”不等于“試驗”。藥包材的生物學風險控制可以通過收集資料進行評價，當已有充分數據時，則不需要再進行試驗。也可以通過已有數據評審和補充的生物學試驗來實現。本指導原則的一個重要目標就是要求使用者掌握風險管理的基礎知識，建立藥包材生物學“評價”的理念和熟悉評價方法，使藥包材生物學風險的控制行之有效。

4.生物學等同性。本指導原則中生物學等同性的概念參考了 GB/T16886.18 以及藥包材等同性協會標準，生物學等同性主要包括：（1）預期使用等同性，即兩種藥包材的預期使用足夠相似，以至于所確定的生物學評價終點相同；（2）化學等同性，即兩種藥包材的化學特性足夠相似，以至于其組成和加工不會導致額外的或不同的毒理學問題。在實際評價過程中，一般都是先做化學等同性分析，在此基礎上再進行生物學等同性分析。當某一藥包材與可證實具有安全使用史的藥包材有生物學等同性時，表明其生物學安全性不低于已有的藥包材，則可以完成生物學評價。

5.生物學評價的路徑。本指導原則中生物學評價路徑包括：（1）等同性比較。分析比較是否存在可比的具有安全使用史的藥包材。如果可比藥包材與待評價藥包材在與生物學風險相關的方面均等同，則可直接得出生物學風險等同的結論；（2）已有信息評價。將收集到的已有信息與藥包材風險評估所需的數據進行比較，確定是否可以完成評價或進行風險評估還需要補充的其他數據。（3）終點評價。對所表征出的化合物結合相關毒理學閾值/推導出的允許暴露量來評價需要實施或豁免生物學試驗。最后進行毒理學風險評估，得出藥包材是否具有生物學風險的結論。

6. 重新進行藥包材生物學評價時機的選擇。一般情況下，藥包材的生物學評價只在首次生產或發生指導原則中 3.7 規定的情況時進行。當藥包材生產、使用企業在原材料產地、添加劑、生產工藝等沒有變更的情形下，可以豁免相應的評價與試驗。應注意：重新評價應當在以往評價所形成文件的基礎上開展，以避免重復不必要的生物學試驗。

7. 生物學試驗中樣品以及提取溶劑和提取條件的選擇。藥包材的生物學風險大部分來自于其在所包裝制劑中的浸出物。因此，所選擇的提取溶劑的性質和種類應盡可能包括實際使用的所有狀況，即要充分考慮藥包材的材料特性、所包裝制劑的預期用途以及所包裝制劑的配方特性。例如，在臨床進行輸液時，一般會在普通輸液袋中加入不同的藥物，這些藥物可能含有乙醇、脂肪等物質，這種情況下，在選取提取溶劑時，應盡可能的包括實際使用的所有狀況，但是，還要考慮所選擇的提取溶劑必須要和生物學試驗體系相容，例如，細胞毒性首選細胞培養液作為提取溶劑，熱原和溶血試驗均應選擇氯化鈉注射液作為提取溶劑等。在提取溫度的選擇上，應在考慮材料特性的基礎上，選擇適度加嚴挑戰的溫度條件，以涵蓋實際可能的“最差條件”。在提取時間選擇上，應考慮兩個方面：一方面是藥包材與所包裝制劑的接觸時間應該考慮其儲存期限，另一方面是患者使用制劑的頻次及時間。故一般應選擇相對嚴苛的時間條件。同時，在選定具體生物學試驗項目后，根據相應的生物學檢查法來確定所需的批次樣品量。

來源：CDE

原文下載:藥包材生物學評價與試驗選擇指導原則起草說明.pdf