《化學藥品批準后藥學變更管理方案技術指導原則（征求意見稿）》

 一、概述

本指導原則旨在為藥品上市許可持有人/原料藥登記或生產企業（以下簡稱持有人/登記企業）通過使用批準后變更管理方案（post approval change management protocols,簡稱PACMP）實施化學原料藥和制劑上市后藥學變更提供參考。PACMP 是 ICH Q12 提供的一種監管工具，為實施變更需達到的要求和研究方面提供可預測性和透明度。經批準的方案是持有人/登記企業與監管部門之間達成的一致意見，包括持有人/登記企業擬在藥品生命周期的商業階段實施的藥學變更，以及如何準備和驗證相關變更，還包括評估相關變更對藥品的安全性、有效性、質量可控性產生的影響，以及根據法規和指導原則所建議的變更管理類別。

持有人/登記企業應建立完善的質量管理體系，具有良好的質量風險管理能力，對產品及生產工藝有充分的理解，能夠評估和控制擬定變更相關的風險，僅很有可能實施且可行性已經過研究并有相關數據支持的重大變更降低變更管理類別才可提交 PACMP。如降低中等變更的管理類別，建議參考《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，境內持有人與省級藥品監管部門溝通，境外持有人與藥審中心溝通。變更不應給產品的安全性、有效性和質量可控性帶來任何額外的風險。

二、PACMP 的申請

PACMP 的申請流程通常包括提交方案和實施方案兩個步驟。提交的方案應獲得監管部門的批準，在實施方案時，如研究驗證結果符合方案中的可接受標準且滿足其他條件，應按照已批準的 PACMP 中降低后的變更管理類別，將研究結果和數據提交監管部門審查后方可實施擬定變更。

PACMP 可以與上市許可申請一并提交，建議在 CTD 模塊 3.2.R 區域性信息中提交，并在申請表中注明，或根據 ICH M4Q(R2)的進展選擇合適的模塊提交。PACMP 也可以在上市后以補充申請方式提交，并在申請表中注明。一個 PACMP 可以解決單個產品的一項或多項變更。如果要實施多項變更，應關注多項變更累積影響產生的潛在風險以及多項變更之間的關系。如果方案描述了一個特定產品的多項變更，則應說明這些變更是如何相互關聯的，以及將這些變更包含在同一個方案中是合適的。

一個 PACMP 也可以被設計為重復使用，以在一個產品的生命周期內采用相同的原則進行規定類型的藥學變更。一個產品的 PACMP 中的變更管理策略可能適用于其他產品，但每個產品的復雜程度和生產工藝不同，每一個PACMP 應僅針對一個特定的產品，不同的產品應分別提交PACMP46。

三、PACMP 的資料要求

1、擬定藥學變更的內容和理由

詳細描述擬定變更的內容和理由，應清晰地突出（例如以表格形式）變更前后的差異，應說明該變更有明確的未來需求，提供合理的時間表。

2、支持性信息

應提供充分的支持性信息，以證明持有人/登記企業基于產品、生產工藝、風險和控制策略對擬定變更有全面的理解。支持性信息包括以下內容（如適用）：

（1）建立了完善的質量管理體系。應按照《藥品生產質量管理規范》、《藥品生產監督管理辦法》和國際人用藥注冊協調組織（ICH）等有關要求建立了完善的變更控制系統，具備良好的質量風險管理能力，說明近三年是否接受過國內外監管部門檢查或注冊核查，檢查/注冊核查過程中是否發現真實性和數據可靠性問題，發現的主要缺陷和嚴重缺陷、以及是否存在檢查/核查不通過、抽樣樣品檢驗不合格等問題，并提供相關的證明性材料。

（2）從相同或類似產品的既往經驗中獲得涉及開發、生產、特性鑒定、批放行和穩定性的支持性數據，以降低風險。

（3）對擬定變更進行風險評估。風險評估應識別擬定變更對產品質量的潛在影響，同時應包括如何管控這些風險的詳細策略。風險評估的范圍應與擬定變更的風險級別相適應，如擬定同時實施多項變更，或者將在產品生命周期內重復實施某一特定類型的變更，還應說明這些變更對產品質量潛在的累積影響。

（4）產品開發及生產工藝的相關信息，有助于在科學和技術上了解擬定變更及其對產品質量的預期影響。如提供用于支持擬定變更的研發批次或中試規模批次，按照批量、生產場地、生產日期、生產工藝以及預期用途進行描述。如僅提供了小試研究數據，可能因存在批量放大效應增加風險。

（5）評估已批準控制策略的適用性或是否需要對擬定變更的相關控制策略進行變更。

（6）如適用，確認將在質量管理體系下進行持續驗證，以繼續評價和確保變更對產品質量無不良影響。如果實施變更后需要監測對產品質量的影響，則應提供質量風險管理措施總結，以支持擬定的 PACMP。

（7）其他需要符合的條件。 

3、擬定變更的研究方案

擬定變更的研究方案應包括為證明擬定變更未對產品質量產生不良影響而進行的研究驗證以及可接受標準。研究方案應包括以下內容（如適用）：

（1）對變更前后與產品質量相關的物料及產品進行對比研究。基于對擬定變更的風險評估確定可能受擬定變更影響的物料及產品以及需要進行研究的物料及產品（例如，起始原料、試劑、中間體、原料藥、輔料、制劑、包裝材料和容器等）。應采用商業化生產規模的樣品進行對比研究，并應提供預計的批次數量、生產批量、生產場地和將使用的生產工藝。

（2）基于風險評估的結果確定進行的檢驗和研究，必要時還應進行工藝驗證。持有人/登記企業應進行常規質量控制（例如，質量標準、工藝控制、持續穩定性考察等），但是常規質量控制通常不足以全面表征產品質量，還應結合具體變更內容，進行額外表征的檢驗和研究（例如，結構確證、雜質譜對比研究、溶出曲線對比研究、可提取物/可浸出物研究、生物學表征、穩定性對比研究等），以評估擬定變更的潛在影響，確保產品質量不低于變更前。

（3）提供詳細的分析方法。應提供常規質量控制指標和額外表征指標詳細的分析方法，分析方法應能夠評估擬定變更的影響，應證明分析方法的可行性。申請人應酌情使用分析方法、取樣方法和統計方法對產品質量進行科學有效的評估。如果是同一申請中提交的分析方法，也可以在變更管理方案中予以引用。

（4）明確可接受標準。應詳細說明常規質量控制指標及額外表征指標的可接受標準，并確認可接受標準的適用性。應包括雜質譜、穩定性研究和任何其它研究（如適用）的可接受標準。可接受標準可能還包括統計學分析，例如趨勢數據分析和/或變異性分析，以確保產品質量不降低。

4、擬定降低后的變更管理類別

持有人/登記企業應明確現有的法規或變更指導原則下的變更管理分類，以及擬定降低后的變更管理類別。

5、其他信息

（1）建議說明 PACMP 是一次性變更還是產品生命周期中重復實施的同類型變更，對于一個在產品生命周期內重復實施的 PACMP，應確保累積變更不會導致產品質量出現偏移。

（2）在 PACMP 中承諾，擬定變更實際研究結果達到PACMP 的可接受標準，并按照擬定降低后的變更管理類別交給監管部門審查完成變更后，才能上市銷售。

（3）提供預計實施變更的時間表。 

四、已批準 PACMP 的修訂

一般來說，修訂已批準的 PACMP 需要申報補充申請。如僅為收緊可接受限度或增加檢測方法或控制手段，且對產品質量提供相同或更高的保證，可進行備案。

五、實施 PACMP 中擬定的研究驗證工作

在按照已批準 PACMP 實施擬定的研究驗證工作前，持有人/登記企業應對 PACMP 中的風險評估進行回顧，并將其與當前對產品和生產工藝的理解進行對比，以確保與擬定變更相關的風險評估結果仍然有效。如果風險評估的回顧結果表明，與擬定變更相關的風險明顯增加，則先前已批準的變更管理類別不再適用，持有人/登記企業應遵循現有的法規或變更指導原則進行變更管理，或重新提交新的變更管理方案。

當已批準的 PACMP 中擬定的研究驗證工作都已經完成，且研究結果達到可接受標準，持有人/登記企業應按照已批準的 PACMP 中降低后的變更管理類別，將研究數據提交給監管部門，供監管部門審查。如降低后的變更管理類別為中等變更的，境內持有人/登記企業應向省級藥品監管部門提出備案，境外持有人/登記企業應向藥審中心提出備案。

向監管部門提交的資料應包括但不限于：

1、提供包含該 PACMP 的上市申請或補充申請的批準證明性文件，以及 PACMP 的歷次修訂情況。

2、聲明已達到 PACMP 中所有可接受標準。

3、擬定變更實施的詳細信息，提供詳細的研究數據及對比研究結果，并進行分析。如涉及穩定性研究，提交給監管部門時的穩定性考察時長應不低于重大變更的要求。

4、更新 PACMP 中的風險評估，或聲明風險評估沒有變化。

5、總結在實施過程中與已獲批方案的任何微小偏離以及對偏離的論證。

6、變更總結。

六、不適合提交 PACMP 的情形

一般來說，可能導致產品質量不可接受的高風險或不確定風險的變更不適合提交PACMP。包括但不限于以下情形：

1、未明確具體的變更計劃，如申請變更生產工藝，但未明確具體的變更內容。

2、對產品質量的影響不能通過前瞻性定義的研究來確定的變更，如難以表征的產品的變更、變更原料藥的合成路線、濕法制粒變更為干法制粒等。

3、需要有效性、安全性（臨床或非臨床）或人體 PK/PD支持性數據來評價變更影響的藥學變更（例如，某些處方變更、評價新雜質的臨床或非臨床研究、免疫原性/抗原性的評估）。

4、需要修改說明書中安全性或有效性信息的變更。

5、需要與登記狀態為 I 的原輔包關聯審評的制劑的變更。

6、涉及注冊標準的變更。

7、其他存在較大風險的情形。

七、PACMP 不被批準的情形

包括但不限于以下情形：

1、擬定變更很可能會對產品質量產生不良影響的。

2、未對變更內容進行詳細說明，無法確定需進行的檢驗和研究（包括擬定分析方法）以及可接受標準。

3、未詳細說明擬進行的檢驗和研究（包括擬定分析方法）以及可接受標準。

4、擬定的檢驗、研究和可接受標準不合理，不能證明變更不會對產品質量產生不良影響。

5、需要進行臨床或非臨床研究以及人體 PK/PD 研究的。

6、其他所提供的信息不足以支持擬定變更是否可能對產品質量產生不良影響。

7、其他存在較大風險的情形。

八、PACMP 的廢止

相關風險增加導致已批準 PACMP 不再適用，或者研究驗證結果未達到 PACMP 的可接受標準，或者出現影響產品質量的非預期結果，無法采用已批準的 PACMP 實施變更時，以備案方式廢止已批準的 PACMP。

九、參考文獻

1.ICH Q12

2.FDA：Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA

3.EMA：Questions and answers on post approval changemanagement protocols

4.ICH Q8

5.ICH Q9

6.ICH Q10

7.ICH Q11

來源：CDE

原文下載：《化學藥品批準后藥學變更管理方案技術指導原則（征求意見稿）》.pdf