一、背景

我國《藥品管理法》指出，國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制。2021 年，國家首次發布并實施《藥物警戒質量管理規范》（GVP）,其中包含臨床試驗期間的藥物警戒。開展藥物警戒的目的是最大限度地降低藥品安全風險，保護和促進公眾健康。近年來，隨著我國鼓勵和促進兒童用藥的研發創新，兒童藥物臨床試驗逐漸增多。兒童的體格、生理及心理發育是一個動態發展的過程，藥物進入體內后的吸收、分布、代謝和排泄，以及對藥物的反應與成人之間可能存在顯著差異，從而決定了兒童受試者在臨床試驗中可能面臨不同于成人的其他安全風險，需要對兒童臨床試驗的藥物警戒進行特殊考慮，以更好地保護兒童受試者。因此，本指導原則旨在闡明兒童臨床試驗藥物警戒的總體原則和特殊考慮等，為兒童臨床試驗安全風險識別、評估與控制提供參考。在本指導原則中，兒童人群指年齡在 18 歲以下的青少年及年齡低于青少年的小年齡段兒童（包括早產新生兒、足月新生兒、嬰幼兒、兒童[1]）。 

本指導原則適用于中藥、化學藥和生物制品，不包括疫苗產品。應用本指導原則設計和開展臨床試驗時，需同時參考《藥物臨床試驗質量管理規范》[2]（Good Clinical Practice，GCP）、 國際人用藥品注冊技術協調會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內已發布的相關指導原則。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。

二、總體考慮

（一） 基本原則

高質量的藥物警戒是任何臨床試驗項目的基本組成部分，兒童臨床試驗藥物警戒需遵循臨床試驗期間藥物警戒的基本要求，即申辦者應全面收集兒童臨床試驗期間的安全性信息并開展風險監測、識別、評估和控制。開展兒童藥物臨床試驗需進行充分的倫理學考慮，應符合科學需要、直接獲益、風險最小化等原則。如果成人臨床試驗數據可外推至兒童，開展成人臨床試驗可最大程度減少臨床試驗中兒童人群的暴露。基于已有的臨床和/或非臨床安全性數據，兒童人群參加臨床試驗應可直接獲益，任何潛在的損害應是短暫性或可逆性的，且不應出現嚴重的疼痛、不適或損害等，或將其可能性降至最低。

（二） 知情同意

兒童參加藥物臨床試驗前必須獲得其父母或法定監護人的知情同意。除倫理委員會（IEC）豁免情形外，如 IEC確定兒童本人可以進行知情同意，應同時獲得其本人的知情同意。在與兒童父母或其法定監護人進行知情同意的過程中，除明確告知試驗預期的獲益與風險外，還應特別關注父母或其法定監護人的意識及情緒，以免其在不恰當的精神狀態下做出是否同意參加臨床試驗的決定。總之，應由 IEC決定是否需要知情同意，以及如何進行知情同意[3]。

（三） 各參與方職責

申辦者作為責任主體，應全面負責兒童藥物臨床試驗藥物警戒活動的制定與實施。研究機構、研究者、IEC、受試者本人及其父母或法定監護人等各參與方承擔相應職責，協同開展藥物警戒活動。在臨床試驗方案、研究者手冊以及知情同意書等臨床試驗相關文件制定過程中，應以科學進展和最新的理論知識為基礎，同時也應考慮各參與方，包括研究者、受試者（必要時）、學術專家等的意見和建議。通過藥物警戒活動的有效實施，對其進行充分評估，確保風險最小化，最大限度地降低兒童參與藥物臨床試驗的風險。確保受試者安全是兒童藥物臨床試驗中最重要的原則性問題，申辦者實施安全風險管理的開始時間不應晚于臨床試驗的開始時間。同時，申辦者決定在何種條件下開展或者是否繼續兒童藥物臨床試驗，安全性因素應是首要考慮因素，且不受其他因素影響。因此，在臨床試驗的設計規劃階段，申辦者應以收集必要的專業知識和相關信息為目標，從安全性的角度制定最佳的臨床試驗方案。鼓勵申辦者在研發早期，擬定初步的臨床風險管理計劃，該計劃應至少包括重要的已識別風險、潛在風險、缺失信息等初步信息，以及在臨床試驗過程中處理風險的計劃與措施。隨著試驗的進展，申辦者應適時對其進行更新與評估。鼓勵對兒童父母或其法定監護人進行充分、良好的臨床試驗相關培訓，確保在參加臨床試驗過程中，尤其是在研究機構以外的場所或長期隨訪中，具備應對不良事件的基本能力，特別是嚴重不良事件（SAE）。

三、兒童臨床試驗藥物警戒需特殊關注的安全風險

兒童藥物臨床試驗藥物警戒相較于其他人群有其特殊性。對于特定的目標適應癥，相較于成人，兒童的發病機理可能有本質與程度上的不同，這會影響受試者的獲益或風險情形，進而改變兒童藥物的獲益-風險平衡[4]。對于需要長期治療的慢性疾病，兒童受試者發生不良反應的可能性會受到其所處年齡和生長發育階段的影響。例如，中樞神經系統試驗藥物，由于受生長發育的影響，相較于成人受試者，兒童受試者可能會發生與用藥時程無關的、特有的藥物不良反應。此外，制定給藥方案過程中，應考慮不同年齡段兒童受試者的體重、身體形態與身體成分的變化特征[5]。

基于現有認知，兒童人群安全性數據不一定能夠通過成人臨床試驗數據外推獲得，多數情況需要基于兒童人群中開展的臨床試驗[6]。兒童適應癥的研發，可以參考在成人人群中獲得的安全性數據。但在實際研發過程中，一方面，對于整個研發進程將在兒童人群中進行的試驗藥物，例如主要或專門用于兒童人群的試驗藥物，可參考的成人安全性數據可能很有限；另一方面，成人人群的安全性可能與兒童人群存在差異。

（一） 重要的缺失信息

在某些治療領域，兒童臨床試驗常常難以開展或進展緩慢，面臨入組困難，退出率高等實際困難，導致研究效率下降或者無法提供充足的研究信息。其中，重要的信息缺失會給兒童臨床試驗帶來額外的安全風險，申辦者可結合具體品種、受試人群特征進行風險評估，與信息缺失有關的安全風險主要有：

1. 兒童臨床試驗整體開展數量較少，已有的安全性數據是否支持開展新的臨床試驗；

2. 藥代動力學數據或者劑量-反應關系研究是否支持相關年齡亞組人群合理使用試驗藥物，避免試驗藥物劑量過高或過低。劑量過低可能導致未達起效劑量或者產生耐藥性；劑量過高可能導致A型反應（劑量相關性不良反應）的發生率增加；

3. 常規收集的安全性數據是否足以提示兒童受試者中可能存在的安全信號；

4. 不同年齡段的兒童人群對劑型的適用程度可能存在差別，申辦者應對劑型的合理性進行評估，避免因不適宜的劑型導致給藥劑量錯誤、或因藥物局部濃度過高而發生局部不良反應。

（二） 兒童特有的不良反應

成人或者其他人群已有的安全性數據可為兒童人群的風險監測與識別提供參考。然而，現有數據只能提供部分與兒童人群用藥有關的潛在安全性信息。對于某些僅在兒童人群中出現的不良反應，申辦者需要特殊考慮。該類兒童人群特有的不良反應，主要與器官系統（如皮膚、呼吸道、腎臟、肝臟、血腦屏障）的成熟、代謝、生長和發育有關。需要特殊關注的安全風險有：

1. 兒童人群的藥物藥代動力學和藥效學可能與成人不同，更容易發生不良反應，并具有不同的藥物相互作用特征；

2. 受特定輔料影響，兒童人群可能發生成人未出現（或者程度不同）的不良反應；

3. 不同類型或程度的不良反應可能與兒童人群年齡亞組相關，應制定相應的臨床風險管理計劃，同時應考慮母體宮內暴露的風險因素；

4. 由于處于生長和發育階段，兒童人群的生長發育容易受到藥物引起的影響，或者發生在成人中未觀察到的延遲性不良反應。需要關注長期隨訪數據，以確定試驗藥物對骨骼、行為、認知、性器官和免疫系統等器官發育成熟的不良影響；

5. 在發育過程中的關鍵時期，兒童人群接觸藥物可能對機體產生永久性影響。對于上述藥物誘導的連鎖反應，應在胎兒或者新生兒年齡亞組中予以特別考慮；

6. 某些不良反應可能只在兒童人群中發生，但其對生長發育沒有影響；

7. 患慢性疾病的兒童患者，尤其是在需要進行終身治療的情況下，長期用藥會增加受試者發生不良反應的風險。

（三） 其他風險

藥物警戒貫穿藥品全生命周期，兒童臨床試驗的有限樣本量和目標人群，限制了臨床試驗期間對試驗藥物的安全信號進行充分監測與識別，尤其是罕見的嚴重不良反應（SAR）。因此，在臨床試驗開展前，申辦者應最大限度地收集試驗藥物已有的安全性信息，尤其是在其他人群中已識別的不良反應。臨床試驗方案應按照不良反應類別列出應采取的措施以及采取措施的時間。例如，如果發生 SAR（包括可疑且非預期嚴重不良反應，SUSAR），應視情況在事件發生后盡快采集血液、唾液或者尿液樣本，以用于藥物和代謝物的檢測。

此外，建議申辦者對缺失數據，尤其是安全性數據，圍繞藥物暴露時間、受試者人數、年齡范圍與年齡亞組、目標適應癥等關鍵維度進行風險評估，并納入早期的臨床風險管理計劃，明確試驗藥物對于兒童受試者的潛在風險，制定相應的臨床試驗期間安全性數據收集策略和風險最小化措施。對于兒童受試者，應特別考慮是否需要進行長期隨訪，可結合非臨床研究結果，充分評估試驗藥物對兒童人群的長期效應，包括對生長、發育、器官/系統功能成熟的影響。

四、兒童臨床試驗期間安全性評估與報告

按照臨床試驗期間藥物警戒工作要求，申辦者可參考已發布的相關技術指導原則，結合兒童人群特有的生理特征，開展兒童臨床試驗期間安全性信息評估與管理工作。

（一） 臨床風險管理計劃

鼓勵申辦者在藥物研發初期，盡早制定風險管理計劃。結合兒童人群的具體特征，對成人人群中降低不良反應的風險控制措施進行評估和調整，使其適用于兒童受試者。在研發過程中，對其進行持續評估與更新，最終在上市申請時提供給監管機構。基于非臨床數據，幼齡動物毒理學研究數據可預測兒童受試者的安全風險；對于臨床數據，成人人群中獲得的研究數據應支持在兒童受試者中識別和描述重要的潛在風險、整體的安全性特征以及用于降低風險的措施。不同藥物可用的安全性信息可能相差較大。例如，一種藥物僅批準用于兒童受試者或者同時批準用于成人和兒童受試者開展臨床試驗時，可能既往無成人的臨床數據或真實世界數據。相反，若試驗藥物在獲批開展兒童適應癥臨床試驗前，已在成人人群中獲得大量研究數據或者上市后經驗，則可用的安全性數據相對較多。根據已有研究信息得出的安全性和風險考慮要點可以幫助申辦者與研究者決定是否有必要采取特殊的風險控制措施。為了識別和描述兒童受試者的風險，建議申辦者對以下方面進行重點分析：

1. 藥物與靶器官或組織相互作用隨年齡的變化情況；

2. 個體發育對活性成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，包括因個體結構改變對其處置的影響（如血腦屏障）；

3. 不同代謝物、不同暴露程度導致不同于成人的潛在不良反應；

4. 對生殖和神經系統發育的長期影響；

5. 已知不良反應的發病機制對免疫系統成熟的影響，以及對從母體被動免疫向嬰兒免疫系統成熟過渡的影響；以上方面的分析可幫助申辦者評估藥物在兒童人群中的不良反應風險是否與成人人群不同，以及其藥理特性是否提示存在與發育相關的風險。同樣，如推測兒童人群或其特定年齡亞組（例如，青春期后的兒童人群，超過特定年齡或體重的兒童人群）的安全風險與成人人群無差異時，應提供支持證據。經分析評估后，如存在重要的兒童安全風險并作為風險管理計劃中的安全性問題，應考慮開展上市后安全性研究對其進行驗證。

（二） 個例安全性報告

個例安全性報告（ICSRs）的完整性對于信號識別與風險控制具有重要意義。基于兒童受試者的特殊性，首要應關注受試者的年齡信息。報告中應詳細記錄兒童受試者的年齡信息，準確規范地填入相應的元素字段，以及在事件描述中予以說明。例如新生兒出生的天數，嬰幼兒的天齡或月齡，兒童與青少年的月齡或年齡等。此外，ICSRs 應盡可能列明受試者發生不良事件/不良反應時的年齡。對于早產兒、新生兒和嬰兒，還應在報告中提供胎齡信息。若申辦者基于數據保護或者其他原因無法獲得或提供具體的年齡信息，則至少應說明其對應的年齡亞組。若申辦者未提供或者未準確完整填寫年齡信息或者相關元素字段，監管機構可視情況提出隨訪要求，申辦者應完善相關字段信息。兒童人群的個體發育程度差異較大，尤其是當不良反應與其相關時。因此，ICSRs 中也應盡可能包括受試者的重要發育指標信息（如早產、青春期發育階段、認知和運動發育關鍵階段等）。同時，父母在懷孕或妊娠期間發生藥物暴露，或者新生兒和嬰兒通過母乳導致藥物暴露也有可能導致后代發生不良反應，申辦者應對其進行關注。

此外，按照 ICH E2B（R3）及區域實施指南的要求，ICSRs 應盡可能地提供包括藥物適應癥、劑型與規格、給藥劑量、給藥頻次、給藥周期等信息，以及不良反應發生時患兒的體重與身高（身長）信息。以上信息直接影響 ICSRs的評估質量。 

對于臨床試驗期間 ICSRs的安全性評估，應考慮與成人之間的預期差異，關注與兒童人群尤其相關的醫學事件，即相比成人，在兒童受試者中發生的嚴重程度、頻率更高的不良反應。兒童受試者發生不良反應的性質和嚴重程度與器官成熟程度有關，鼓勵申辦者采用合適的方法，以確定不良反應與年齡亞組的相關性。若受試者數量和信息充足，按年齡亞組對 ICSRs進行分層分析有助于獲得更多的安全性信息。建議申辦者配備具有兒科相關專業或從業經驗的工作人員開展兒童人群的 ICSRs 的審核與處理工作。

（三） 研發期間安全性更新報告

兒童藥物獲準開展臨床試驗后，申辦者應按照 ICH E2F《研發期間安全性更新報告》（DSUR）及區域實施指南的要求撰寫和提交 DSUR，對報告周期內收集到的與藥物相關的安全性信息進行全面的年度回顧和評估，對試驗藥物的獲益-風險平衡進行持續監測。DSUR 應明確說明在整體兒童人群或年齡亞組中發現的新的安全性問題，不僅適用于獲批使用的兒童受試者，也適用于在其他受試人群數據評估中獲得的與兒童受試者相關的藥物安全性信息。主要包括以下兩種情形：

1.超說明書用藥，包括使用與受試人群年齡不相符的劑型或試驗藥物用于未批準的兒童年齡亞組；

2.已識別的與兒童人群相關的不良反應信號。DSUR 應對報告周期內兒童人群藥物暴露量、不同年齡亞組受試者/患者暴露情況以及暴露數據的計算或估算方法進行說明。監管機構可視試驗藥物的風險情況，要求申辦者調整DSUR 的報告周期，或由申辦者提出調整報告周期的建議并與監管機構達成一致。

（四） 上市后安全性研究

兒童藥物獲準上市時的安全性數據通常較為有限，因此，上市后安全性研究是對兒童藥物上市前臨床試驗的重要補充。監管機構也可能根據審評結論，要求申辦者開展上市后安全性研究。申辦者在兒童人群中開展上市后安全性研究或在上市后安全性研究中納入兒童受試者具有重要意義，尤其在以下情況下：

1. 試驗藥物對兒童發育的影響可能在藥物暴露數年后才顯現；

2. 兒童用藥或兒童適應癥的開發主要依賴成人或兒童亞組人群有效性數據的外推；

3. 對于長期用藥的，需要獲得長期用藥的安全性數據，尤其是具有創新作用機制和/或預期在嬰幼兒（即新生兒、嬰兒、6 歲以下兒童）中長期使用的藥物；

4. 兒童患者超說明書用藥的可能性較高，由此可能產生安全性問題，建議申辦者開展上市后研究予以驗證。鼓勵申辦者在確定臨床開發計劃的同時，盡早規劃上市后安全性研究，這對于整合上市前獲得的數據與上市后將收集的數據提供有利的支持。藥物獲得上市許可后，即可迅速開展上市后研究，從而更快地解決在上市前出現的安全性問題。申辦者可參考《藥物警戒質量管理規范》的相關要求，并結合兒童人群特征對上市后安全性研究進行合理設計。

（五） 安全信息溝通

隨著法律法規的不斷完善，兒童作為受試者，參與臨床治療決策的程度越來越大。例如，GCP 規定，當兒童有能力做出同意參加臨床試驗的決定時，應當征得其本人同意。因此，有必要根據兒童的信息理解與處理能力，以及興趣與愛好，調整向兒童受試者展示有關臨床信息的方式。安全信息溝通與基于溝通的其他風險最小化措施應考慮不同的目標受眾，例如兒科醫生、父母/監護人、兒童受試者等，通過有效的信息溝通，保障受試者選擇合適的臨床研究，積極參與風險最小化活動。 

根據兒童受試者特征，建議申辦者基于已有信息，在臨床試驗相關文件中酌情說明以下問題：

1. 試驗藥物對上學和體育活動的影響；

2. 試驗藥物與酒精等其他具有藥理活性物質的相互作用；

3. 將試驗藥物給予他人使用的風險；

4. 正確使用試驗藥物的建議。 

兒童對于信息媒介的偏好與成人不同，信息圖表、漫畫、視頻剪輯和其他與年齡段相適合的信息載體和宣教工具可能更有利于兒童對于相關信息的理解與處理。另外，在制定風險最小化措施時，建議申辦者考慮如何將其整合到兒童受試者的日常生活中，以及如何使其更好地接受，并以適當的方式準確反映風險的嚴重程度。安全信息溝通或者宣教材料應有助于研究者與兒童受試者、父母/監護人對特定風險的討論和說明。如適用，還應包括針對常見敏感性問題和擔憂的建議，例如，試驗藥物對生長發育、認知、潛在的長期安全性影響等。

（六）溝通交流

對于藥物臨床試驗期間出現的安全性風險相關問題，上市后安全性研究方法的科學性和可行性，以及臨床風險管理計劃等，鼓勵申辦者、臨床試驗機構等參與方參考《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》等相關規范與監管機構開展溝通交流[7]。

參考文獻

[1] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 國家藥監局藥審中心關于發布《兒童抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則》的通告（2023 年 第 22 號 ）[EB/OL].（2023-3-22）.

http://assist1.cdeapp.org.cn/office/officeWorkNews/show?code

Wid=92a7e1dbaf8e1de04b29c653baba26dd&wtype=2.

[2] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局 國家衛生健康委關于發布藥物臨床試驗質量管理規范的公告（2020 年第 57 號）[EB/OL] （2020-4-26）

[3] FDA. Ethical Considerations for Clinical Investigations ofMedical Products Involving Children Draft Guidance for EthicalConsiderations for Clinical Investigations of Medical ProductsInvolving Children [EB/OL]. [2022-09].

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fdaguidance-documents/ethical-considerations-clinicalinvestigations-medical-products-involving-children

[4] 劉巍, 吳桂芝, 侯永芳. 兒童用藥的藥物警戒特征和模式探討[J].中國藥事. 2013, 27（6）, 557-560.

[5] EMA. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP)Product- or Population-Specific Considerations IV: Paediatricpopulation. [EB/OL]. [2018-10-25].

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientificguideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-gvpproduct-or-population-specific-considerations-iv-paediatricpopulation_en.pdf

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20200426162401243.html.

[6] 國家藥品監督管理局藥品審評中心.《成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則》[EB/OL] （2017-5-18）

[7] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 國家藥監局藥審中心關于發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》的通告（2020 年第 48 號）[EB/OL] （2020-12-11）

來源：CDE

原文下載：《兒童臨床試驗藥物警戒技術指導原則（征求意見稿）》.pdf