一、概述

罕見病一般指罕見的疾病、稀有的疾病，是相對于常見病、多發病而言，是一大類散落在各個疾病系統的不同疾病的總稱。目前全球無統一的罕見病定義，世界各國罕見病定義的表述方式通常為發病率或患病率或患病人數。《中國罕見病定義研究報告 2021》將我國罕見病定義為“新生兒發病率低于 1/10 000，患病率低于 1/10 000，患病人數低于 14 萬的疾病；符合其中一項的疾病，即為罕見病”。國內目前通過罕見病目錄形式對罕見病進行管理。2018 年 5 月和 2023 年9 月，中國國家衛健委等部委聯合發布《第一批罕見病目錄》和《第二批罕見病目錄》，分別收錄 121 和 86 種(類)罕見病。截至 2024 年 1 月，在中國國家罕見病注冊系統已注冊疾病176 種/類。美國《孤兒藥法案》中將罕見病定義為在美國累及少于 20 萬人的疾病。加拿大衛生部將罕見病定義為危及生命、嚴重衰弱或嚴重慢性疾病，且只累及到非常少的患者（通常低于每 10,000 人中 5 人）。大約 80%的罕見病由單基因缺陷導致，基因治療是治療罕見病的重要手段之一。基因治療產品是指通過修飾或操縱基因的表達或改變活細胞的生物學特性，從而達到治療目的的產品，主要作用機制包括正常基因替換致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修飾的基因等方式。基因治療產品包括質粒 DNA、RNA、基因改造的病毒、細菌或細胞以及基于基因編輯技術的產品等。使用基因治療產品用于罕見病治療主要考慮針對其病因治療，以期達到永久或半永久治療疾病的目的。目前國內在研的基因治療產品多集中于神經系統疾病、代謝性疾病、血液疾病、眼部疾病等領域。本指導原則將結合罕見病特征、基因治療產品特征，對罕見病基因治療產品的臨床研發提出建議，為罕見病基因治療產品開展臨床試驗提供參考。

本指導原則旨在為按照《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關法律法規開展基因治療產品研發和注冊申報的申辦方，提供關于基因治療產品治療罕見病臨床試驗的技術建議，內容不具有強制性。此外，有關臨床試驗的共性規定與要求，申請人還應參照《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）、國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）等既往國內外發布的相關指導原則。對于一般藥物臨床試驗需要遵從的原則以及與其他指導原則重復的內容在本指導原則中不再贅述。

本指導原則中的觀點僅代表當前對基因治療產品治療罕見病臨床試驗的一般性認識，不能涵蓋在新藥研發中遇到的所有情況。隨著醫學科學和臨床試驗的進展，本指導原則的相關內容將不斷完善與更新。在研發過程中可按照具體問題具體分析的原則，根據非臨床研究得到的數據和既往相關品種的研究結果，科學設計臨床試驗，及時完善試驗設計和風險管理計劃。開始基因治療產品治療罕見病的臨床試驗之前，建議申請人與藥審中心溝通臨床研發計劃和臨床試驗方案。本指導原則旨在提出基因治療產品針對罕見病治療的臨床試驗中普遍適用的技術指導。對于未能覆蓋的問題，鼓勵申請人積極與監管機構進行溝通交流。

二、一般考慮

針對擬申請適應癥開展臨床調研是不可或缺的。通過研究了解該罕見病的主要發病人群、發病機制、發病率/患病率、診斷方法及其準確率、臨床表現/特征、以及治療現狀、疾病預后、未滿足的臨床需求等，獲得相對充分的疾病臨床數據。罕見病臨床現狀可通過疾病自然史研究、患者登記平臺、臨床工作人員調研、文獻報道等方式獲得。盡可能在研發早期確認具有相關性的特異性的生物標志物，并充分利用目標適應癥已公開的罕見病（或相關疾病）的研究結果。一些生物標志物或臨床終點與罕見病的病理生理學密切相關，例如關鍵生物合成途徑中缺失的代謝產物，在這種情況下，生物標志物的變化可用于指導劑量選擇，有時可提示基因治療產品的活性。

三、臨床試驗設計要點

在用于治療罕見病的基因治療產品的臨床研發過程中建議考慮下列關鍵因素：

1.受試者

罕見病臨床試驗的受試人群的選擇應基于已有的非臨床和臨床數據，選擇合適的研究人群。申請人應考慮擬入選的受試人群是否適合證明產品的有效性與安全性。臨床試驗入選疾病不同嚴重程度的受試者時需要綜合考慮患者的獲益風險比和在目標人群中是否能夠充分收集產品的不良反應。重度或晚期罕見病受試者其罕見病本身的臨床表現可能與基因治療產品導致的不良反應相混淆。處于疾病更早期的受試者可能從治療中獲益更多，但是疾病更晚期的受試者的臨床需求更強烈。申請人可根據基因治療產品自身特點選擇合適的人群，并建議在產品研發早期首先選擇更優獲益風險比的人群開展臨床試驗。

基因治療產品可能產生永久性非預期效應，對健康人群存在長期潛在的風險。另外，基因治療產品給藥可能需要通過侵入性操作把產品遞送到人體特定位置，例如：視網膜下腔注射、顱內給藥、鞘內注射等，操作過程中可能引起不良反應。特別是將產品遞送到像中樞神經系統等相對敏感的位點時，由于采用侵入性操作將對整體的治療帶來更大的風險，因此罕見病基因治療產品臨床試驗，通常不納入健康受試者。一般情況下開展臨床試驗首先選擇成人受試者，但是大多數罕見病在較小年齡段即確診，因此兒童入組罕見病基因治療產品臨床試驗時需考慮倫理和監管等因素。申請人如計劃首先在兒童受試者中開展首次人體試驗，應明確立題依據，充分評估安全性風險。無有效治療手段，且在成年后出現不可避免的嚴重并發癥或死亡的罕見病，可考慮從較小年齡人群開展臨床試驗。針對基因缺陷引起的罕見病，申請人應對受試者進行相關基因檢測，有助于入組準確的受試人群。同一基因內的基因缺失或不同位點的功能改變性突變都能夠導致疾病，基因治療產品在治療不同基因表型的患者時可能顯示不同的安全性和有效性。因此早期了解這一情況有助于設計臨床試驗。如果缺乏有效的基因診斷方法導致基因治療產品針對不同基因表型患者產生療效差異，則可能需要在研發早期開發伴隨診斷方法。與基因治療產品的任何組分相關的預存抗體都可能對患者的安全性產生潛在風險，并影響產品的有效性。經基因治療產品治療后產生的針對基因治療產品的抗體可能會影響再次給藥。需要考慮開發預存抗體和針對基因治療產品的抗體的伴隨診斷方法，以指導目標人群用藥。

2.研究設計

基因治療產品治療罕見病的臨床試驗中，由于罕見病病例數少，符合入組標準的患者數量有限，可能無法在各期臨床試驗中分別納入特定的受試者。因此，建議在整個臨床開發階段充分收集每例受試者的相關數據，包括不良事件、療效結局、生物標志物等。這些數據可能對后續研究的設計，例如研究人群和終點的選擇，具有重要意義。研究設計需要考慮下列因素：

（1）通常認為隨機對照試驗是確定有效性和安全性的標準設計。鼓勵在基因治療產品治療罕見病的臨床試驗研發早期（包括首次人體試驗）即采用隨機對照設計。如果可行，推薦使用安慰劑對照，以便更好地分析安全性和有效性數據。如果設有多個劑量組，考慮在每個劑量組中隨機分配部分受試者接受安慰劑。為了更好分析基因治療產品的臨床試驗數據在罕見病不同分期或嚴重程度患者中的區別，申請人可考慮基于疾病分期、嚴重程度進行分層隨機化。

（2）一些有累及特定器官的罕見病或者靶向特定器官的基因治療，例如遺傳性皮膚病等，可考慮采用受試者自身對照設計。這種設計避免了受試者間對照時可能存在的受試者間變異性問題。如果基因治療產品發揮的是局部治療效果，采用自身對照可能更為合適。

（3）如果難以開展隨機對照試驗，可考慮單臂試驗等替代性的設計方法，單臂試驗也應設置合理的對照，例如采用歷史數據作為外部對照。在這種情況下，了解罕見病的疾病自然史至關重要。疾病自然史數據可以為合理設置歷史對照提供依據，但前提是歷史對照人群和受試人群在人口統計學、伴隨治療、疾病狀態及其他相關因素方面應盡量一致。在無法開展隨機對照試驗但已獲得充分的疾病自然史數據的情況下，申請人可考慮基于現有治療的罕見病的臨床數據（如有）設定療效目標值或臨床終點。如果不能提供充分的疾病自然史數據，也可考慮增設導入期。

（4）當受試者數量少，受試者之間的臨床分期、生理狀態差異較大時，考慮采用可充分利用有限受試者數據的試驗設計和統計學方法。例如：臨床試驗采用一個不可能在疾病自然發展過程中出現的臨床指標變化程度作為評價標準，有助于對小樣本量臨床試驗的結果進行解釋，并控制樣本量在可行性允許的范圍。

（5）臨床方案應采取措施盡可能減少偏倚，例如設置盲法對照、采用獨立委員會評估臨床結局等。

3.給藥方案

設計罕見病臨床試驗時可通過所有可用的信息來源（例如：非臨床研究數據、已公開的研究結果、類似產品的經驗、相關患者人群的經驗）為基因治療產品的劑量選擇、給藥間隔等提供依據。充分利用非臨床研究數據（疾病動物模型和體外研究），某些情況下，評估非臨床研究數據可能是預估人體起始有效劑量的唯一方法。可根據體外酶動力學研究及其他相關模型獲得額外的信息以指導劑量選擇。對于在患有嚴重或危及生命的罕見病受試者中進行的早期臨床試驗，理想情況下，起始劑量選擇潛在的有效劑量，之后再通過探索確定最佳治療劑量。如果基因治療產品單次給藥的基因表達或療效隨時間降低，可考慮重復給藥。重復給藥后可能出現免疫應答增強，在這種情況下，需要通過研究基因治療產品的免疫原性與臨床表現（例如：有效性下降、安全性風險升高）的關系，以明確重復給藥的獲益風險。

4.有效性評價

通過臨床試驗評價基因治療產品有效性應符合藥物研發的一般原則。某些情況下，評價基因治療產品臨床獲益時，需要在上市前和上市后額外考慮基因治療產品的一些自身特點，例如：基因治療產品表達的蛋白生物活性可能不同于傳統意義的酶替代療法的生物活性。若罕見病尚無明確的特異性療效終點。選擇終點時可考

慮下列因素：

（1）申請人在產品研發開始時盡可能充分地了解罕見病的病理生理學和疾病自然史，這將有助于確定主要療效終點，也可有助于選擇具有臨床意義的潛在替代終點。

（2）如擬采用替代終點申請上市，申請人應提供充分的數據，以支持替代終點與臨床獲益的相關性。

（3）申請人應確定對罕見病患者有意義且因為接受基因治療產品而出現的明確的臨床獲益。

（4）通過對受試者開展持續的臨床評價與監測，了解受試者接受治療前后的癥狀和體征的變化。

（5）鼓勵患者參與研發。患者的意見在藥物研發的所有階段都能體現其重要意義和價值。在罕見病基因治療產品研發立題、整體研發計劃、臨床試驗開始前、臨床試驗實施中以及完成臨床試驗后等各個階段，都能夠納入患者來全程參與。患者體驗數據可提供基因治療產品臨床獲益相關的其他重要信息。在罕見病藥物研發中，鼓勵應用患者報告結局（patient-reported outcome, PRO）以反映藥物對罕見病患者生活質量、體驗的改善和其臨床價值，并將 PRO 作為對主要終點的重要支持性數據。鼓勵開發 PRO 量表，并進行方法學驗證，也可考慮將 PRO 開發為主要終點之一或關鍵次要終點，并與監管機構溝通將 PRO 作為主要終點支持監管決策的可行性。

5.安全性評價

罕見病基因治療產品臨床試驗安全性評價的內容和時間點應基于對患者的疾病、基因治療產品的了解，包括給藥頻率、非臨床研究以及藥學信息，以及擬定產品或相關產品的既往人體經驗（如適用）。基因治療產品可接受的毒性或不良反應的嚴重程度，需要基于罕見病的嚴重程度和預期獲益風險進行判斷，申請人應在研究方案中明確探索方法。

基因治療產品給藥后在人體內通常會長期存在，引起人體的永久或長期的變化達到治療效果，但同時也伴隨著長期的安全性風險，例如：基因表達失控影響人體正常生理功能與代謝，基因整合可能讓鄰近的基因激活或者失活，產生良性或者惡性腫瘤等。因此，為了評估安全性需要對受試者進行長期的觀察。長期隨訪觀察的考慮要素包括基因組整合活性、長期表達、非預期的生物分布、免疫原性、基因治療產品對生殖的潛在影響、脫落與傳播、受試者造血、免疫、神經系統不良反應、與腫瘤相關的嚴重不良反應等。可根據產品特征和疾病信息制定長期隨訪計劃。有關長期隨訪的臨床試驗技術評價具體內容要求建議參考相關指導原則。對于整合到基因組中的基因治療產品，應提供非臨床研究中關于插入位點、克隆擴增等的數據，并參考同類品種，建議在技術可行的情況下進行插入位點、克隆擴增等的監測，例如：當用整合載體轉導造血干細胞時，需要進行這種類型的監測。

6.統計學考慮

原則上，罕見病藥物的關鍵研究設計的樣本量需要根據統計學相關原則，基于對于主要終點的統計假設而確定。對于數據分析，也應選擇與設計相對應的統計方法。可參考罕見疾病藥物臨床研究統計學指導原則。

7.免疫原性研究

針對基因治療產品一種或多種組分（例如：載體、目的蛋白）的先天性或獲得性免疫應答可能影響產品的安全性和有效性。早期開發檢測方法以檢測預存抗體和針對基因治療產品的抗體，有利于入組準確人群，并了解抗體的產生與安全性和有效性的相關性，對產品研發至關重要。建議在整個臨床試驗期間監測抗體的產生。

8.藥代動力學研究和藥效學研究

確定基因治療產品的持久性及其活性的持續時間，也是基因治療產品臨床試驗評價的重要內容。通過尋找在生物體液或組織、細胞中載體或病毒存在的證據來評估產品的持久性，通過尋找生理效應（例如：目的蛋白表達、生物標志物的變化）來評估活性。這些評估的樣本可以來源于給藥部位或預期表達部位，也可以是攜帶病毒排出的生物體液，例如：尿液、淚液等。建議關注臨床樣本采集方式、樣本采集頻率和監測周期的持續時間。探索藥效學指標與有效性終點的關系，從而更好地指導基因治療產品研發。

9.合并用藥

臨床試驗受試者可能會繼續使用在研究開始前就已經使用的藥物用以治療合并疾病或者罕見病本身，例如停藥可能造成重大風險。如果合并藥物不會影響基因治療產品安全性和有效性的判定，則可繼續使用已上市藥物。合并用藥的劑量建議在特定時間段內規律使用（例如直至主要療效判定的這段時間），且在臨床方案中予以說明。

四、風險管理

基因治療產品治療罕見病的風險管理應貫穿產品的全生命周期，結合基因治療產品作用機制、給藥途徑、非臨床安全性信息和同類產品已知安全性信息，制定詳細的風險管理措施并嚴格執行。

1.基因治療產品治療罕見病風險管理的總體考慮

基于疾病自然史的研究結果在臨床試驗中制定疾病特異性的風險控制措施，當研究有新發現時及時優化風險控制措施。

罕見病基因治療產品的臨床試驗應選擇在對適應癥有較為豐富診療經驗的研究中心開展，尤其是當臨床試驗中納入了高風險人群，例如納入快速進展且危及生命的罕見病患者，建議組織多學科團隊進行風險管理。

基因治療產品本身及其表達的蛋白質有可能誘發局部或全身免疫應答（包括先天性免疫應答和/或獲得性免疫應答），這種免疫應答可導致炎癥、體內基因表達顯著減少甚至消失、轉導細胞破壞，從而產生不良反應，例如：自身免疫性疾病、肝毒性等。申請人利用藥品研發早期開發的檢測方法，對受試者免疫反應進行監測。對于研究中發生不良事件的受試者，應盡量收集該事件發生時及恢復時的血液標本以評估該事件與免疫反應的可能相關性。受試者預存抗體對基因治療產品安全性可能產生潛在影響，入組時可對受試者相關抗體進行檢測。為減輕免疫反應對基因治療產品安全性與有效性的影響，在臨床試驗中如需使用糖皮質激素等免疫抑制劑，應密切監測受試者使用過程中的不良反應。

基因治療載體可能存在靶器官毒性，例如部分腺相關病毒（Adeno-associated virus，AAV）載體型別存在肝毒性，建議申請人根據產品非臨床研究與同類產品臨床研究經驗確定載體的毒性靶器官與主要毒性靶器官、不良反應類型與病理特點，以便在臨床試驗過程中針對特定器官制定風險控制措施，申請人可通過限定入排標準不納入可能產生靶器官毒性的高風險人群，并在臨床試驗過程中密切監測該器官功能，必要時采取針對性治療措施以控制風險。

建議在基因治療產品研發早期即探索病毒排出特征，以評估向環境和周圍人群傳播的風險并制定防控措施。

基因治療產品給藥后在人體內通常會長期存在，伴隨著長期的安全性風險，根據長期隨訪獲得的安全性信息及時更新基因治療產品的風險管理措施、研究者手冊、說明書等相關文件，如果在長期隨訪中發現重大安全性問題，應及時向監管部門報告。

如果基因治療產品通過手術或者侵入性操作來給藥，產品的給藥技術將直接影響產品的安全性風險，對臨床試驗中負責操作的人員開展特殊給藥方法培訓并且撰寫標準操作流程有助于增加產品給藥的安全性。對給藥過程進行仔細記錄和觀察有助于確定操作者是否按照方案要求給藥，這些記錄也有助于確定給藥操作的區別與臨床結果的相關性，找到改進臨床給藥的方法。即使給藥未成功，也應對受試者由于給藥操作或者預處理產生的風險進行監測。

對于快速進展危及生命或者致畸致殘的罕見病，受試者可能由于在研的基因治療產品缺乏療效或療效減退導致病情加重而產生嚴重不良后果。對于這類罕見病應在臨床試驗期間開展更頻繁的療效評價與安全性監測。如果有可用的補救治療手段，應制定相關標準。

2.在兒童中開展罕見病基因治療風險的考慮

申請人應根據罕見病在兒童群體中的特性及兒童生理特點制定額外的風險控制措施。基因治療產品可能會影響兒童器官系統的正常生長發育，例如：生殖系統、免疫系統、神經系統、骨骼肌肉系統等，應在臨床試驗中監測與評估治療對這些系統的潛在影響。理論上兒童接受基因治療產品后的藥物長期安全性風險較成人更高，因此，對兒童開展長期隨訪以評估產品安全性及對發育的影響非常重要，特別是針對嬰兒或者年幼兒童的試驗。 

3.從臨床試驗設計角度考慮

在基因治療產品研發早期研究數據尚缺乏時，同時向數名受試者給藥可能會使受試者面臨較大風險。通常首次人體試驗受試者之間設置合理的入組間隔（至少起始劑量組），并設置合理的劑量遞增規則與劑量限制性毒性定義，這樣可以限制可能暴露于非預期安全性風險的受試者數量。探索性試驗階段的入組間隔的時間，應足夠觀察到產品的急性不良反應。劑量遞增規則、劑量限制性毒性定義應考慮基因治療產品的特點、罕見病的嚴重程度以及受試者的耐受程度，并參考非臨床研究數據、同類產品臨床試驗中觀察到的不良反應制定。

由于對基因治療產品不良反應嚴重程度與發生率缺乏了解，應設計合理的試驗中止/暫停標準。中止/暫停標準應明確定義不良事件的嚴重程度、數量或者比例，嚴重不良事件與死亡的數量或比例，一旦滿足中止/暫停標準后應立即暫停入組與給藥，直到安全性問題被解決。通過修改臨床試驗方案，可能會降低受試者的風險，包括修改入排標準、降低給藥劑量、改變預處理方式與給藥方法、改變臨床隨訪計劃等，對于方案的修訂應符合科學、完整、可操作、風險可控的原則。合理的研究中止標準可以限制暴露于風險的人數，讓研究者及時評估臨床試驗中發現的風險，并且確保風險保持在一個可接受的范圍。

罕見病患者人數少，臨床信息的獲取有限，國內外基因治療產品上市品種較少，治療罕見病可參考的臨床經驗十分有限。本指導原則無法涵蓋罕見病基因治療產品臨床試驗的所有問題。申請人應始終圍繞基因治療產品的臨床價值評估獲益與風險，針對研發過程中的關鍵技術問題與監管部門及時進行溝通。

參考文獻

1. 全國罕見病學術團體主委聯席會議，《中國罕見病定義研究報告 2021》，2021.

2. 國家衛生健康委員會、科學技術部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局，第一批罕見病目錄，2018.

3. 國家衛生健康委、科技部、工業和信息化部、國家藥監局、國家中醫藥局、中央軍委后勤保障部，第二批罕見病目錄，2023.

4. 中國國家罕見病注冊系統:https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/case-count-home.html

5. 美國, 孤兒藥法案, 97-414，1983.

6. 美國, 孤兒藥法案, 98-551，1984

7. Minister Ambrose Announces Patient Involvement Pilot forOrphan Drugs, 2014,

https://www.canada.ca/en/news/archive/2014/08/ministerambrose-announces-patient-involvement-pilot-orphan-drugs.html

8. U.S.FDA, Guidance for Industry: Human Gene Therapy forRare Diseases, 2020.

9. 國家藥品監督管理局藥品審評中心，基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則（試行），2021.

10. 國家藥品監督管理局藥品審評中心，罕見疾病藥物臨床研究統計學指導原則（試行），2022.

11. 國家藥品監督管理局藥品審評中心，組織患者參與藥物研發的一般考慮指導原則（試行），2022.

12. 國家藥品監督管理局藥品審評中心，患者報告結局在藥物臨床研發中應用的指導原則（試行），2022.

13. U.S.FDA, Draft Guidance For Industry: Rare Deseases: EarlyDrug Development and the Role of Pre-IND Meetings, 2018.

14. U.S.FDA, Guidance For Industry: Considerations for theDesign of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and GeneTherapy Products, 2015.

15. U.S.FDA, Guidance for Industry: Preclinical Assessment ofInvestigational Cellular and Gene Therapy Products, 2013.

來源：CDE

原文下載：罕見病基因治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）.pdf