一、背景

骨關節炎（osteoarthritis,OA）是一種常見于中老年人的關節退行性疾病，其主要病理生理特征包括：關節軟骨退化，邊緣骨質增生（如骨贅形成），軟骨下骨硬化，以及滑膜和關節囊的一系列生化和形態學改變。骨關節炎不但可以導致關節疼痛、畸形與功能障礙，還可顯著升高心血管事件、下肢深靜脈血栓形成、髖部骨折及全因死亡率的風險。據文獻報道，目前全球已有超過 3 億骨關節炎患者，而我國 40 歲以上人群骨關節炎的總體患病率已高達 46.3%。隨著我國人口老齡化和肥胖患者數目的不斷增加，骨關節炎的患病率有逐漸上升的趨勢。此外，骨關節炎的發病近來也呈現年輕化的特點。 

骨關節炎的治療目的和原則為減輕疼痛、改善或恢復關節功能、提高患者生活質量、延緩疾病進展和矯正畸形。骨關節炎的主要癥狀是關節痛，現有治療均以減輕疼痛為主要目標，臨床以非甾體抗炎藥和類固醇類藥物對癥治療為主，尚無抑制結構損傷的新型治療藥物可供選擇。目前的新藥研發也以局部給藥研究居多，主要原因是骨關節炎受累關節的異質性和評價指標的主觀性。為踐行 “以患者為中心”，應對人口老年化的挑戰，特制定本指導原則。本指導原則旨在闡明當前對于骨關節炎新藥臨床研發的科學認識，圍繞研發目的進行臨床研究設計，加強創新工具的研究和應用以應對關節異質性等的挑戰，鼓勵針對骨關節炎這一疾病潛在病理生理和結構進展的創新藥物開發。僅適用于按化學藥品和治療用生物制品研發的治療藥物，不包括細胞治療和基因治療產品。 

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（Good ClinicalPractice, GCP）、國際人用藥品注冊技術協調會（InternationalCouncil for Harmonisation of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內外已發布的相關指導原則。

二、探索性研究需關注的問題

隨著人口老齡化問題的日益突出，骨關節炎相關研究也日趨增多，包括治療策略、健康干預和發病機制等方面都有了新進展和新發現，特別是新機制的治療藥物研究越來越多，在骨關節炎新藥的臨床研發中仍需關注如下方面的問題：

(一)骨關節炎的疾病定義和分類

骨關節炎，是關節軟骨退化及關節解剖學結構和功能損傷的退行性疾病，其特征為骨軟骨退化和新骨形成。根據發病部位，主要可分為髖關節、膝關節、肩關節、肘關節、腕關節、踝關節和指（趾）間關節炎等。隨著對骨關節炎病理生理過程的不斷了解和研究深入，疾病的定義和分類標準可能會隨著更新以便更準確地反映疾病的異質性。鼓勵研發單位利用新興技術對大樣本患者特征信息進行分析，及早進行生物標志物的探索和伴隨診斷，以便更好地識別目標患者并進行精準治療藥物的研發。 

（二）治療目的

從目前已有的藥物治療選擇來看，主要有口服和局部給藥的非甾體抗炎藥，以及關節腔注射給藥的激素和玻璃酸鈉注射液等，已有藥物治療均集中在緩解疼痛癥狀方面。實際上，在延緩疾病進展和改善關節功能方面存在顯著的未被滿足的臨床需求。鼓勵研發單位基于未被滿足的臨床需求進行創新藥物的開發，加強對骨關節炎致病機制和病理生理的研究，以實現在改善患者疾病癥狀的同時延緩疾病進展，為骨關節炎患者提供更好的治療選擇。 

（三）劑量探索

骨關節炎藥物需要長期使用，如何在維持藥物有效暴露的同時兼顧安全性一直是骨關節炎等慢性疾病藥物臨床研發中的重要內容。在既往臨床研究中，一般只能通過全身的劑量暴露效應關系來推測關節局部的藥物濃度，并據此進行劑量選擇。目前處于臨床早期階段的在研藥物，很多通過創新技術提高藥物的靶向性來實現局部暴露量的提升，因此進行充分的劑量探索非常必要，比如通過檢測靶向結合率等方法來反映暴露水平等，研發單位在早期探索性研究中應予以重視，以便能夠精準地選擇給藥方案，提供更好的治療選擇。

（四）療效評估體系和評價工具

需要根據治療目的選擇相應的終點來評估治療藥物對疾病的影響。癥狀改善藥物以受累關節疼痛的改善為主要目標，療效評價指標主要使用各種量表工具采集患者主觀報告結果，因此，在臨床研究中使用的量表工具應具有良好的度量性能，應可靠有效。結構損傷的評估可使用 X 光片測量關節間隙的寬度等，尚沒有建立結構損傷與患者主觀感受的相關性，比如疼痛等。尚不清楚結構終點的變化幅度如何轉化為對患者的臨床獲益。在目前的臨床研究中較少以延緩疾病進展作為關鍵終點指標，常常用作次要指標或者探索性終點。對于以減少骨關節炎相關手術事件比如關節置換或畸形矯正等為目標的創新藥物，應當以終點事件作為主要療效評價指標。臨床試驗中關節置換等手術指征的規定應明確且能保證患者獲益風險最大化。由于骨關節炎可以累及全身多個關節，因解剖部位特殊與其他器官不同，現有技術很難準確建立用藥的暴露效應關系，且療效評估以主觀指標為主，個體差異大，迫切需要尋找替代指標，建議選擇使用生物標志物或者先進的影像學技術如超聲、MRI 來評估軟骨和其他關節結構的變化，嘗試確立暴露效應關系，指導新藥臨床試驗給藥方案的選擇，以期提高臨床研發效率。

三、確證性研究需關注的問題

骨關節炎新藥的確證性研究遵循創新藥臨床研發的一般原則和要求。針對骨關節炎的特殊性和研發現狀，需要注意如下方面：

首先，需堅持以終為始，緊緊圍繞未被滿足的臨床需求和骨關節炎慢性疾病的特點，選定合適的目標人群。并通過臨床試驗確認治療藥物在選定的適應癥患者中具有確定的獲益風險比。

其次，目前骨關節炎臨床試驗中主要以膝骨關節炎作為評估關節。但是對于骨關節炎患者來說，手骨關節炎、髖骨關節炎與膝骨關節炎對于患者生活質量和社會功能的影響有較大不同，鼓勵研發單位根據創新藥物的特點以及評價指標等選擇合適的評估部位。必要時應與藥審中心溝通交流?；颊邎蟾娼Y局量表工具的應用需要關注適用性。除臨床上常用且經過驗證的量表外，新引進或者新開發的量表工具應當經過早期探索研究充分驗證和評估后才可用于關鍵性臨床試驗。為提高結果指標的可讀性和便于分析比較，次要終點指標的量表工具也應經過必要的驗證。

再者，骨關節炎新藥臨床研究不接受非劣效設計作為關鍵性臨床試驗，推薦采用已建立的積極的有利于患者的治療方式作為對照，特別是以改善癥狀為目的的藥物。由于評價指標的局限性，非劣效設計給客觀療效評價帶來的挑戰往往無法基于臨床試驗數據作出合理解釋。全新作用機制的治療藥物原則上應開展兩項獨立的隨機對照研究，并采用優效性設計。鼓勵研發單位基于產品的作用機制，就預期的研究計劃和試驗設計與藥審中心進行溝通。鼓勵采用量表以外的客觀性主要終點指標。研發單位可就終點指標的建立和驗證等問題與藥審中心進行溝通。除此之外，為系統評估研究藥物的臨床價值，鼓勵研發單位將更多的創新評價方法和評價工具運用于骨關節炎新藥的臨床研發并作為終點指標，以便充分評估新藥的臨床價值。

四、關注特定不良事件的監測和長期安全性

因為骨關節炎患者以老年人為主，通常女性居多，常常因為合并其他疾病需要長期用藥。因此在骨關節炎新藥臨床研發中應根據產品特點進行相應的藥物相互作用研究。關注肝功能不全、腎功能不全患者的安全性和合適劑量。特別需要關注長期用藥的心血管安全性長期安全性數據往往是必須的并能夠滿足 ICH E1 的有關要求。

五、展望

隨著社會經濟的飛速發展，醫藥領域重大技術突破越來越多，人們的健康需求也發生了顯著的改變，骨關節炎因其發病率高，現有治療藥物選擇有限，疾病進展后往往需要關節置換或者顯著影響患者社會功能，越來越受到各方關注。在骨關節炎新藥臨床研發中，需要繼續秉承以患者為中心，聚焦未被滿足的臨床需求，運用創新工具著力破解研發難題，比如目標人群的精準識別，暴露效應關系的準確描述，療效的客觀評估以及獲益風險的綜合評價等。鼓勵擬開發或正在開發骨關節炎創新治療藥物的研發單位與藥審中心積極溝通交流，以提高臨床研究的科學性，推動骨關節炎治療水平的提高。

六、參考文獻

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來源：CDE

原文下載：骨關節炎新藥臨床研發技術指導原則.pdf