重組腺相關(guān)病毒載體類體內(nèi)基因治療產(chǎn)品
申報上市藥學(xué)共性問題與解答（征求意見稿）
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
2025 年 3月
目錄
6、可復(fù)制型腺病毒（Replication Competent AAV, rcAAV）檢測方法選擇和標準限度制定的一般考慮
重組腺相關(guān)病毒（Recombinant adeno-associated virus，rAAV）載體因其理化性質(zhì)穩(wěn)定，致病性、整合風(fēng)險低，外源基因表達持久等顯著優(yōu)勢，已成為基因治療領(lǐng)域內(nèi)重要的病毒載體之一。目前全球rAAV產(chǎn)品研發(fā)進展迅速，境內(nèi)外開展臨床試驗的rAAV產(chǎn)品數(shù)量增長迅速，并且批準上市的rAAV產(chǎn)品數(shù)量逐漸增加。
rAAV產(chǎn)品創(chuàng)新程度高，生產(chǎn)工藝路線的復(fù)雜性導(dǎo)致生產(chǎn)工藝控制面臨挑戰(zhàn)，其質(zhì)量研究和控制也存在諸多難點，上述問題對rAAV產(chǎn)品上市藥學(xué)評價和后續(xù)審評帶來一定挑戰(zhàn)。本文根據(jù)現(xiàn)階段的科學(xué)認知、行業(yè)實踐和審評經(jīng)驗，對不同生產(chǎn)工藝的外源病毒因子風(fēng)險控制策略、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定過程中的共性問題提出一般性技術(shù)要求，以供申請人參考。
本文件僅反映監(jiān)管部門當前對rAAV產(chǎn)品工藝和質(zhì)量相關(guān)共性問題的監(jiān)管考慮，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和監(jiān)管知識經(jīng)驗的積累，相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。
問題：針對rAAV產(chǎn)品不同生產(chǎn)工藝開展外源病毒因子檢測和控制的要求？
答復(fù)：
目前rAAV產(chǎn)品按照生產(chǎn)工藝中是否使用輔助病毒分為兩類，一類是輔助病毒非依賴性產(chǎn)品，比如使用瞬時轉(zhuǎn)染的細胞系，或使用穩(wěn)定轉(zhuǎn)化的細胞系，或通過重組桿狀病毒等生產(chǎn)的rAAV產(chǎn)品；第二類是輔助病毒依賴性產(chǎn)品，比如生產(chǎn)工藝中需要使用輔助病毒（如腺病毒、單純皰疹病毒等）生產(chǎn)的rAAV產(chǎn)品。不同類型生產(chǎn)工藝，可能引入的病毒污染風(fēng)險程度不同，因而對于外源病毒因子控制策略有所不同。因此，建議深入分析不同生產(chǎn)工藝病毒污染的潛在來源，并根據(jù)工藝特點、產(chǎn)品特點采用多階段控制策略以控制整體風(fēng)險。
采用瞬時轉(zhuǎn)染細胞系或穩(wěn)定轉(zhuǎn)化細胞系生產(chǎn)的rAAV產(chǎn)品，病毒污染的風(fēng)險可能來自細胞系（即生產(chǎn)用細胞），生產(chǎn)過程中使用的動物/人源材料，也可能來自生產(chǎn)過程中的偶然引入。因此，該生產(chǎn)工藝的rAAV產(chǎn)品外源病毒因子風(fēng)險控制策略建議如下：a、建議按照ICH、《中國藥典》等相關(guān)技術(shù)指南要求對主細胞庫、工作細胞庫、體外限傳代次細胞進行全面檢定，結(jié)合細胞來源、傳代或改造歷史、建庫過程中使用的原材料情況等進行風(fēng)險評估后確定外源病毒因子檢測種類。b、對動物/人源材料，應(yīng)結(jié)合其來源、生產(chǎn)工藝等開展特異性外源病毒檢測，病毒檢測種類應(yīng)全面反映可能引入的外源病毒，檢測方法應(yīng)能有效檢出特異性外源病毒。c、建議在適宜的生產(chǎn)步驟進行外源病毒的檢測，作為工藝過程控制項目并設(shè)立合理的驗收標準，通常選擇的樣品是未處理的病毒收獲液，具體檢測方法可參考ICH、《中國藥典》等相關(guān)技術(shù)指南的要求。d、根據(jù)a-c控制策略和風(fēng)險評估情況，如果在細胞庫檢定和未處理的病毒收獲液中未發(fā)現(xiàn)除目標重組腺相關(guān)病毒產(chǎn)品以外的其他病毒、病毒樣顆粒（Virus-like particles, VLP）或逆轉(zhuǎn)錄病毒樣顆粒（Retrovirus-like particle, RVLP），則建議使用非特異“模型”病毒開展病毒去除/滅活驗證，以評估現(xiàn)有生產(chǎn)工藝步驟對非特異性“模型”病毒的清除能力。e、根據(jù)a-d檢測結(jié)果和風(fēng)險評估認為外源病毒因子污染風(fēng)險可控，則無需評估每個劑量中病毒顆粒量，也無需對原液/純化后產(chǎn)品進行外源病毒檢測。
采用桿狀病毒-昆蟲細胞系生產(chǎn)的rAAV產(chǎn)品，病毒污染的風(fēng)險可能來自包裝/生產(chǎn)用細胞以及病毒種子批，生產(chǎn)過程中使用的動物/人源材料，也可能來自生產(chǎn)過程中偶然的引入。因此，該生產(chǎn)工藝的rAAV產(chǎn)品外源病毒因子風(fēng)險控制策略建議如下：a、包裝/生產(chǎn)用細胞、動物/人源材料外源病毒的控制在參見瞬時轉(zhuǎn)染細胞系或穩(wěn)定轉(zhuǎn)化細胞系生產(chǎn)的rAAV產(chǎn)品 “a-b”所述要求的基礎(chǔ)上，還應(yīng)考慮對昆蟲細胞庫增加彈狀病毒、螺原體等項目的檢定。b、病毒種子批的檢定項目應(yīng)符合《中國藥典》或其他通行技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，并根據(jù)病毒種子批建立的特定情況，以及對病毒種子相關(guān)特征的評估設(shè)定相應(yīng)的檢定項目。由于重組桿狀病毒本身可能對外源病毒因子傳統(tǒng)檢測方法（體外法、體內(nèi)法）產(chǎn)生干擾，建議對病毒種子中和后再進行檢測，如不能被充分中和，可在生產(chǎn)中設(shè)置對照細胞，采用對照細胞進行外源病毒因子檢測。c、建議在適宜的生產(chǎn)步驟進行外源病毒的檢測，作為工藝過程控制項目并設(shè)立合理的驗收標準。檢測樣品一般建議采用未處理的病毒收獲液，其檢測要求同病毒種子批。同時，應(yīng)在上市階段提供至少3批次未處理病毒收獲液的桿狀病毒和彈狀病毒定量檢測結(jié)果，用于評估生產(chǎn)工藝對上述病毒的清除率。d、由于包裝/生產(chǎn)用細胞中可能含有彈狀病毒，并且生產(chǎn)體系中引入了重組桿狀病毒，因此，應(yīng)考慮在生產(chǎn)工藝中設(shè)立病毒去除/滅活單元，并參考ICH Q5A的一般原則開展病毒去除/滅活驗證研究。原則上，病毒清除驗證研究應(yīng)使用已鑒定的病毒，如果不能使用已鑒定的病毒，則應(yīng)使用“相關(guān)”病毒或特異性“模型”病毒開展研究，如桿狀病毒和水泡性口炎病毒（可代表sf9細胞系中內(nèi)源性彈狀病毒），應(yīng)說明病毒選擇的依據(jù)。建議評價特定的工藝步驟對特異性或非特異性“模型”病毒的去除/滅活效果，并評估整個生產(chǎn)工藝步驟對特異性“模型”病毒的總體清除效果。常見的病毒去除/滅活步驟通常包括溶劑/去污劑處理、低pH孵育、柱層析、納濾等，建議基于風(fēng)險評估考慮設(shè)立多種不同原理的病毒去除/滅活工藝步驟。e、對于原液/純化后產(chǎn)品的外源病毒檢測和控制，如果基于a-c全面檢測和控制，以及d已證明工藝步驟對相關(guān)病毒或特異性“模型”病毒具有穩(wěn)健的清除能力和效果，上市申請時，應(yīng)提供至少3批次中試規(guī)模或商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模原液/純化后產(chǎn)品的殘留重組桿狀病毒和彈狀病毒檢測結(jié)果的代表性數(shù)據(jù)，檢測方法應(yīng)選擇特異性和靈敏度較高的合適方法。否則，應(yīng)對每個批次原液/純化后產(chǎn)品進行殘留桿狀病毒或彈狀病毒的檢測。
采用腺病毒、單純皰疹病毒等輔助病毒生產(chǎn)的rAAV產(chǎn)品，病毒污染的風(fēng)險可能來自包裝/生產(chǎn)用細胞以及病毒種子批，生產(chǎn)過程中使用的動物/人源材料，也可能來自生產(chǎn)過程中偶然的引入。因此，該生產(chǎn)工藝的rAAV產(chǎn)品外源病毒因子風(fēng)險控制策略建議如下：a、包裝/生產(chǎn)用細胞、動物/人源材料外源病毒的控制參見瞬時轉(zhuǎn)染細胞系或穩(wěn)定轉(zhuǎn)化細胞系生產(chǎn)的rAAV產(chǎn)品 “a-b”所述要求。b、病毒種子批的檢定項目應(yīng)符合《中國藥典》或其他通行技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，并根據(jù)病毒種子批建立的特定情況，以及對病毒種子相關(guān)特征的評估設(shè)定相應(yīng)的檢定項目。由于輔助病毒（如腺病毒、單純皰疹病毒等）本身可能對外源病毒因子傳統(tǒng)檢測方法（體外法、體內(nèi)法）產(chǎn)生干擾，建議對病毒種子中和后再進行檢測，如不能被充分中和，可在生產(chǎn)中設(shè)置對照細胞，采用對照細胞進行外源病毒因子檢測。c、建議在適宜的生產(chǎn)步驟進行外源病毒的檢測，作為工藝過程控制項目并設(shè)立合理的驗收標準。檢測樣品一般建議采用未處理的病毒收獲液，其檢測要求同病毒種子批。同時，應(yīng)在上市階段提供至少3批次未處理病毒收獲液的輔助病毒定量檢測結(jié)果，用于評估生產(chǎn)工藝對輔助病毒的清除率。d、由于生產(chǎn)過程中使用了輔助病毒，因此，應(yīng)考慮在生產(chǎn)工藝中設(shè)立病毒去除/滅活單元，并參考ICH Q5A的一般原則開展病毒去除/滅活驗證研究。原則上，病毒清除驗證研究應(yīng)使用已鑒定的病毒，如果不能使用已鑒定的病毒，則應(yīng)使用“相關(guān)”病毒或特異性“模型”病毒開展研究，如腺病毒、皰疹病毒等，應(yīng)說明病毒選擇的依據(jù)。建議評價特定的工藝步驟對特異性或非特異性“模型”病毒的去除/滅活效果，并評估整個生產(chǎn)工藝步驟對特異性“模型”病毒的總體清除效果。常見的病毒去除/滅活步驟通常包括溶劑/去污劑處理、低pH孵育、柱層析、納濾等，建議基于風(fēng)險評估考慮設(shè)立多種不同原理的病毒去除/滅活工藝步驟。e、對于原液/純化后產(chǎn)品的外源病毒檢測和控制，如果基于a-c全面檢測和控制，以及d已證明工藝步驟對相關(guān)病毒或特異性模型病毒有穩(wěn)健的清除能力和效果，則建議上市申請時，應(yīng)提供至少3批次中試規(guī)模或商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模原液/純化后產(chǎn)品的殘留輔助病毒檢測結(jié)果的代表性數(shù)據(jù)，檢測方法應(yīng)選擇特異性高和靈敏度高的合適方法。否則，應(yīng)對每個批次的原液/純化后產(chǎn)品進行殘留輔助病毒的檢測。
問題（1）：rAAV產(chǎn)品純度檢測時，對使用CE-SDS方法或SDS-PAGE方法選擇的一般考慮
答復(fù)：
CE-SDS方法和SDS-PAGE方法均可用于rAAV產(chǎn)品的純度研究，以上方法是基于在變性條件下蛋白與SDS結(jié)合形成帶負電的蛋白質(zhì)-SDS復(fù)合物，這些復(fù)合物在電場作用下根據(jù)分子量大小進行分離，是目前蛋白質(zhì)純度檢測比較常見的方法。其中， CE-SDS方法在分離度、精密度、穩(wěn)健性等方面優(yōu)于SDS-PAGE方法，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和進步，新的更優(yōu)的檢測方法也可能逐步應(yīng)用，因此，鼓勵優(yōu)先采用靈敏度和準確度較高的檢測方法用于產(chǎn)品純度檢測。如在臨床期間發(fā)生方法的變更，建議根據(jù)方法變更情況評估綜合風(fēng)險，開展必要的變更后方法的全面驗證并對變更前后方法進行橋接研究，應(yīng)確保變更后方法對產(chǎn)品質(zhì)量的控制能力與變更前方法相當或更優(yōu)。變更前后方法檢測結(jié)果存在定差異時，建議盡可能采用變更后方法對既往臨床試驗用代表性批次進行重新檢測，積累批次數(shù)據(jù)，為質(zhì)量標準制定提供依據(jù)。
問題（2）： rAAV產(chǎn)品單體和聚集體含量是否必須納入質(zhì)量標準？
答復(fù)：
由于早期研發(fā)階段對產(chǎn)品的認知尚淺，建議盡可能采用多種技術(shù)手段或方法對產(chǎn)品開展全面的表征研究。目前用于檢測rAAV產(chǎn)品單體和聚集體的方法較多，比如SEC-HPLC/MALS、AUC、DLS等，考慮到單體和聚集體含量可反映生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量特性，因此，建議開展rAAV產(chǎn)品單體和聚集體的質(zhì)量研究，并納入質(zhì)量標準。臨床試驗階段建議持續(xù)收集多個批次rAAV產(chǎn)品單體和聚集體的質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)，以及穩(wěn)定性期考察數(shù)據(jù)的變化情況，合理擬定單體和聚集體的標準限度。
問題（3）：rAAV產(chǎn)品特征性衣殼蛋白（VP1、VP2、VP3）控制策略的一般考慮
答復(fù)：
對于rAAV產(chǎn)品，VP1、VP2、VP3含量差異較大，通常VP1和VP2含量較低，VP3含量較高，其中某些血清型的rAAV產(chǎn)品含有部分VP3分子變體，因此，對于特征性衣殼蛋白（VP1、VP2、VP3、）以及VP3分子變體的控制策略，建議結(jié)合產(chǎn)品特點、分子設(shè)計、受工藝影響的程度以及對安全性、有效性、質(zhì)量可控性的影響程度綜合考慮。必要時，除了對rAAV產(chǎn)品VP1+VP2+VP3總量進行控制外，還需對VP3分子變體含量進行監(jiān)測，根據(jù)其對病毒結(jié)構(gòu)或功能影響的風(fēng)險評估進行單獨控制。
問題（1）：rAAV產(chǎn)品基因組滴度檢測時，使用qPCR方法或d(d)PCR方法選擇的一般考慮
答復(fù)：
d(d)PCR方法相比qPCR方法具有更好的重復(fù)性和穩(wěn)定性，且該方法是對基因拷貝數(shù)的絕對定量，不依賴標準品和標準曲線，因此，該方法具有較好的靈敏度和準確度。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和進步，新的更優(yōu)的檢測方法也可能逐步應(yīng)用，因此，鼓勵優(yōu)先采用靈敏度和準確度較高的檢測方法用于產(chǎn)品基因組滴度檢測。
問題（2）：qPCR方法和d(d)PCR方法檢測結(jié)果存在的差異？如何進行橋接和結(jié)果校準？
答復(fù)：
隨著產(chǎn)品臨床試驗進展的不斷推進，可能會發(fā)生基因組滴度檢測方法的變更，鑒于基因組滴度對于確保產(chǎn)品劑量準確性及安全性至關(guān)重要，如擬在臨床試驗期間變更檢測方法，建議盡可能在早期臨床試驗階段進行方法變更，同時根據(jù)方法變更情況綜合評估風(fēng)險，開展必要的變更后方法的全面驗證并對變更前后方法進行橋接研究，應(yīng)確保變更后方法對產(chǎn)品質(zhì)量的控制能力與變更前方法相當或更優(yōu)。由于qPCR方法和d(d)PCR方法在檢測原理、引物設(shè)計等方面存在差異，不同檢測方法的檢測結(jié)果可能存在差異，建議盡可能采用變更后方法對既往臨床試驗用代表性批次進行重新檢測，積累批次數(shù)據(jù)，為質(zhì)量標準制定提供依據(jù)。
問題（1）：目前rAAV產(chǎn)品常見的空殼率檢測方法包括AUC方法、IE-HPLC方法、SEC-MALS方法等，對于不同檢測方法作為表征研究或質(zhì)量標準的一般考慮
答復(fù)：
IE-HPLC方法和SEC-MALS方法平臺成熟，分析速度快，通量高，但不能完全區(qū)分部分包裝病毒和實心病毒。相比IE-HPLC、SEC-MALS方法，AUC法對完整包裝病毒、部分包裝病毒和空殼病毒的分離效果方面較好，實測空殼率與理論空殼率差異較小，在行業(yè)內(nèi)也得到比較廣泛的認可和應(yīng)用。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和進步，新的更優(yōu)的檢測方法也可能逐步應(yīng)用，因此，鼓勵優(yōu)先采用靈敏度和準確度較高的檢測方法用于空殼率檢測和控制。
問題（2）：對于rAAV產(chǎn)品空殼率標準限度制定的一般考慮
對于空殼率標準限度的擬定，建議基于產(chǎn)品特點、生產(chǎn)工藝和既往歷史批次檢測數(shù)據(jù)、給藥方式和劑量，以及與臨床安全性和有效性的相關(guān)性等因素綜合考慮，應(yīng)特別關(guān)注空殼率檢測方法變更情況以及變更前后檢測數(shù)據(jù)的橋接研究情況，基于以上整體因素考慮開展充分的研究，并基于充分研究數(shù)據(jù)證明標準限度制定的合理性。
5、效價檢測方法的一般考慮
答復(fù)：
效價作為反映產(chǎn)品生物學(xué)活性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，不僅包括檢測產(chǎn)品本身的效價，如感染滴度，還應(yīng)考慮其遞送基因表達產(chǎn)物的效價，如表達產(chǎn)物的生物學(xué)活性。在早期臨床試驗階段，建議根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計和對產(chǎn)品作用機制的理解，初步建立生物學(xué)活性分析方法，如對外源目的基因表達產(chǎn)物正確性的確認，目的基因的表達水平，表達產(chǎn)物的生物學(xué)活性等研究。由于作用機制的差異，對于開發(fā)難度較大的表達產(chǎn)物的生物學(xué)活性分析方法，可考慮在臨床試驗期間逐步建立并完善，但建議在其他研究水平進行質(zhì)量控制（如表達量等），必要時可與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通。隨著臨床試驗不斷推進，建議持續(xù)完善效價相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確認和效價控制策略，并盡可能建立關(guān)鍵質(zhì)量屬性與效價之間的相關(guān)性。產(chǎn)品上市申請階段，效價標準限度應(yīng)基于生產(chǎn)經(jīng)驗以及產(chǎn)品開發(fā)和臨床研究批次積累的數(shù)據(jù)進行設(shè)定，綜合考慮關(guān)鍵臨床試驗批次數(shù)據(jù)、方法變異度以及穩(wěn)定性期間的變化情況進行修訂和完善。
通常情況下，不同rAAV產(chǎn)品發(fā)揮作用的機制可能不同，并且一些產(chǎn)品可能含有多種活性成分和/或多種生物學(xué)活性，對于某些產(chǎn)品可能需要測定每種活性成分的濃度和效價，某些產(chǎn)品可能采用一種生物學(xué)測定方法可以評估或反映所有活性成分效價。因此，不同產(chǎn)品效價檢測方法應(yīng)結(jié)合具體情況具體分析。
采用生物學(xué)測定方法作為效價檢測方法可能受多種因素影響，比如不同儀器之間變異性影響，不同分析人員變異性影響，以及生物學(xué)測定方法中使用的檢定用細胞、生物試劑等變異性影響。因此，建議盡可能識別可能影響效價檢測方法的潛在影響因素，并充分評估這些因素對方法準確度、精密度等影響。同時，為進一步降低上述因素變異性對效價測定結(jié)果的影響，可考慮建立對照品/標準品，或者對每個待測樣品進行多次獨立分析運行并報告平均值進行報告。
如果產(chǎn)品在研發(fā)期間發(fā)生變更，應(yīng)結(jié)合變更內(nèi)容、變更程度及變更風(fēng)險提供充分的風(fēng)險評估和研究數(shù)據(jù)，以證明該變更不會對產(chǎn)品的效價產(chǎn)生不利影響。
問題（1）：rcAAV檢測方法選擇的考慮？
答復(fù)：
rAAV產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，由于載體基因組、Rep/Cap基因以及ITR序列可能發(fā)生同源和/或非同源重組，可能會形成具有復(fù)制能力和潛在感染性的野生型病毒，即復(fù)制型腺相關(guān)病毒（Replication Competent AAV, rcAAV）。研究顯示， rcAAV在輔助病毒（例如腺病毒Ad5）存在條件下可以復(fù)制擴增，可能影響轉(zhuǎn)基因表達或誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，是一種具有潛在風(fēng)險的工藝相關(guān)雜質(zhì)。因此，需要對rAAV產(chǎn)品進行rcAAV的檢測。為了提高檢測方法靈敏度，建議采用細胞培養(yǎng)法與PCR相結(jié)合的方法。
問題（2）：rcAAV檢測方法中陽性病毒選擇的考慮？
答復(fù)：
對于rcAAV檢測方法中陽性病毒的選擇，建議選擇與產(chǎn)品血清型一致的陽性病毒作為對照病毒。陽性對照病毒可以購買商業(yè)化相應(yīng)血清型陽性病毒，也可以自行構(gòu)建，但無論通過何種途徑獲得，均應(yīng)在申報資料中提供陽性病毒的來源、制備工藝、主要功能元件及感染滴度標定的詳細資料，并關(guān)注陽性病毒在貯存期間的滴度穩(wěn)定性。
問題（3）：rcAAV檢測方法中共培養(yǎng)細胞選擇的考慮？
答復(fù)：
對于培養(yǎng)法中所使用共培養(yǎng)細胞的選擇，考慮到不同血清型病毒對不同細胞的感染特性或感染能力不同，鼓勵盡可能基于產(chǎn)品特性篩選易感的細胞系，其可以通過商業(yè)化購買，也可以自行構(gòu)建，但無論通過何種途徑獲得，均應(yīng)關(guān)注細胞的傳代方式、培養(yǎng)條件等對方法檢測靈敏度的影響。
共培養(yǎng)細胞應(yīng)按照《中國藥典》檢定用細胞相關(guān)要求提供全面的研究資料，如合法來源證明性文件、細胞庫建庫過程資料、細胞庫檢定研究資料等。
問題（4）：rcAAV標準限度如何制定？
答復(fù)：
rcAAV標準限度應(yīng)在上市階段結(jié)合方法驗證結(jié)果、批次數(shù)據(jù)積累、臨床安全性和有效性等情況設(shè)定合理的標準限度。
問題（1）：rAAV產(chǎn)品中殘留DNA大小分布是否需要納入質(zhì)量標準？
答復(fù)：
對于殘留DNA片段大小的檢測與控制，建議在臨床試驗階段對DNA片段大小進行持續(xù)監(jiān)測，積累多個批次數(shù)據(jù)，并關(guān)注不同DNA片段大小分布變化情況。同時，根據(jù)臨床期間積累數(shù)據(jù)情況開展充分的安全性評估，基于積累的數(shù)據(jù)和安全性評估情況綜合考慮，可不強制要求納入質(zhì)量標準。
問題（2）：rAAV產(chǎn)品中殘留DNA片段大小達不到現(xiàn)有指導(dǎo)原則＜200bp要求，如何考慮？
答復(fù)：
從產(chǎn)品安全性風(fēng)險的角度考慮，建議通過工藝開發(fā)和優(yōu)化盡量降低殘留DNA片段大小，但考慮到目前大部分rAAV產(chǎn)品在現(xiàn)有的工藝水平下可能難以達到殘留DNA大小＜200bp的要求，建議結(jié)合具體品種類型，以及現(xiàn)有工藝對殘留DNA片段的去除能力等具體分析，通過開展更加充分的研究和安全性評估數(shù)據(jù)證明殘留DNA片段大小內(nèi)控標準限度擬定的合理性。同時，基于提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低潛在安全性風(fēng)險工藝相關(guān)雜質(zhì)水平的考慮，鼓勵申請人通過不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝盡可能降低>200bp殘留DNA片段的比例。
1. ICH Q5A(R2). Viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin. 2023.
2. NMPA. 體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則. 2022.
3. NMPA. 重組腺相關(guān)病毒載體類體內(nèi)基因治療產(chǎn)品臨床試驗申請藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則. 2023.
4. 國家藥典委員會.《中華人民共和國藥典》(2020年版). 2020.
5. FDA. Potency tests for cellular and gene therapy products. 2011.
6. FDA. Potency assurance for cellular and gene therapy products (draft guidance for industry). 2023.
來源：CDE
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