一、概述

碘[1311]化鈉口服溶液是一種用于甲狀腺疾病治療的放射性藥品。由 BRACCO 公司研發，最早于 1957 年在美國上市。放射性核素 131 4 I 主要通過 β 衰變轉化為 131Xe，同時釋放出一個帶負電荷的 β 粒子（負電子，β 5-）和 γ 射線，物理半衰期約為 8.02 天。

本技術要求根據碘[131I]化鈉口服溶液特點，提出碘[131I]化鈉口服溶液仿制藥藥學研究技術要求，為該品種仿制藥的研發、申報及上市后變更提供技術指導。

本技術要求僅代表藥品監管部門目前對于碘[131I]化鈉口服溶液藥學研究的觀點和認識。在符合現行法規要求的前提下，可采用替代的研究方法，但應提供詳細的研究資料或與監管機構進行溝通。

二、總體要求

申請人應當選擇《 化學仿制藥參比制劑目錄》中公布的碘[1311]化鈉口服溶液作為參比制劑。建議根據國內臨床應用需要及參比制劑規格確定規格，如與參比制劑規格不同，應進行自我評估并提供規格合理性的確定依據，并及時與監管機構進行溝通。建議申請人深入調研參比制劑說明書/國外公開審評報告、文獻專利等，根據碘[1311]化鈉口服溶液特點合理設計藥學研究方案，參考現行相關技術要求《（如《 放射性化學仿制藥藥學研究技術指導原則》、 化學藥品仿制藥口服溶液劑藥學研究技術指導原則》等）開展全面研究工作。鑒于放射性藥品的特殊性，若無法獲得參比制劑進行對比研究，應通過研究證明本品工藝穩健、質量可控，包括：提供工藝穩健性和質控合理性的相關研究資料；提供多批次碘[1311]化鈉口服溶液的質量數據，且不低于現行版藥典收載標準。

目前，碘[1311]化鈉溶液《（核素溶液）主要采用活化法《（堆照法）或裂變法兩種工藝制備：

（1）碲金屬或其化合物《（如二氧化碲，TeO2）在反應堆中輻照，碲[Te]通過《（n，γ）反應生成碲[Te]，再經 β 32 -衰變得到碘[131I]，將碘[131I]從碲靶中蒸餾出來，氣態碘[133 I]經冷卻、氫氧化鈉溶液捕集得到碘[131I]化鈉溶液。

（2）鈾[ 35 235U]通過核裂變（n，f）反應得到裂變產物碘[131I]；碘[131I]粗產品經分離純化得到碘[131I]化鈉溶液。

將上述路線制得的碘[131I]化鈉溶液稀釋到適宜濃度，用合適的緩沖溶液調節 pH 值，加入適量穩定劑（如亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉溶液等），即得碘[131 I]化鈉口服溶液。本技術要求主要基于上述技術路線制定，如申請人采用其他技術路線或制備工藝，建議申報前與監管機構溝通。

三、藥學研究技術要求

（一）碘[131I]化鈉溶液（核素溶液）

1 制備工藝

1.1 生產工藝

應提供生產商的名稱及生產地址、生產工藝描述、關鍵生產設備等。應詳細描述核素純化工藝，明確相關參數。應提供工藝驗證方案及驗證報告，重點關注純化工藝驗證情況。

1.2 生產工藝開發

應提供核素溶液生產工藝開發資料，重點關注以下內容：靶材質量對核素溶液質量影響較大，應研究靶材材質和純度對核素溶液質量的影響，關注同位素雜質等在輻照條件下產生的非預期轉化。核素純化步驟為本品生產中的關鍵步驟，應重點對核素純化工藝及純化工藝參數進行研究，如升華工藝及參數《（升/降溫程序等）、過濾除塵/除雜截留工藝及參數、捕集方式/工藝及參數等，重點關注長半衰期核素雜質、相關元素雜質等的去除研究，以支持各純化步驟工藝參數的制定。鼓勵核素純化步驟在符合 GMP 條件下進行。相關文獻顯示碘[131I]化鈉在酸性溶液中形成易揮發的碘[131I]，在氧化環境中易被氧化成碘酸鹽[131IO3]）。因此需開展相關研究，以確定合理的捕集溶液組成、pH、殘氧量、溶液體積等。

1.3 物料控制

應關注靶材材質、純度及可能引入的元素雜質，合理制定靶材的控制標準。核素溶液生產過程涉及的氫氧化鈉、水等，將保留至成品中，應對上述物料進行合理控制。

2 結構確證

應采用代表性批次樣品，結合質量標準中放射性核素鑒別和品種鑒別開展結構確證研究。

3 質量研究和標準

3.1 質量研究

應結合生產工藝列表分析可能存在的雜質《（放射性核素雜質、非放射性雜質、放射化學雜質等），建議關注以下雜質：放射性核素雜質 活化法《（堆照法）：130I、133I、135I、121mTe、121Te、123mTe、125mTe、127mTe、127Te、129mTe、129Te 等

裂變法：129I、132I、133I、135I、85Kr、133Xe、99Mo、95Nb、95Zr、103Ru、140Ba 等非放射性雜質 靶材引入的元素雜質，以及銅、鐵、碲、鉛、鋁等元素雜質。硝酸根、硫酸根、氯離子、溴化物、碘化物、碘酸鹽、偏鋁酸鹽等酸根離子。放射性化學雜質 碘[131I]酸鹽（131IO3-）、碘[131I]單質等。應提供放射性核純度、放射化學純度、放射性活度或濃度等項目的分析方法和方法學驗證資料，明確各檢測項目限度制定依據。

3.2 質量標準

質量標準檢測項目應包含但不限于性狀、放射性核素鑒別和品種鑒別、pH 值、放射性核純度、放射化學純度、放射性活度或濃度等。應明確質量標準制定依據。

4 包裝系統

應結合核素溶液特點選擇適宜的包材。提供內包材類型、來源及相關證明文件，并簡要描述外包裝屏蔽容器。

5 穩定性

建議參考《 化學藥物《（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》、ICH Q1 設計核素溶液的暫存穩定性考察方案。應根據擬定的最長暫存時間設置合理的取樣時間點，考察指標應涵蓋關鍵質量屬性《（包括但不限于性狀、pH 值、放射性核純度、放射化學純度、放射性活度或濃度）。應提供穩定性數據、穩定性總結和結論，根據穩定性試驗結果確定貯藏條件和最長暫存時間。應結合運輸需要進行支持運輸條件的穩定性考察《（如適用），考察指標同暫存穩定性。

（二）碘[131I]化鈉口服溶液

1 處方工藝

1.1 處方

應提供單位體積處方和批處方。明確碘[131I]化鈉溶液及各輔料投料量（或投料量范圍）。

1.2 處方工藝開發

應結合參比制劑信息及相關研究，合理確定本品處方工藝，明確輔料種類選擇和用量確定依據，關鍵工藝參數確定依據等。參比制劑說明書明確當 pH＜7.5 時形成易揮發的碘[1311]，建議關注并科學合理確定 pH 范圍。應參考相關指導原則，結合放射性藥品特點和生產組件特性、包材特性等進行風險評估，開展必要的相容性研究。

1.3 生產

應提供生產企業名稱、生產地址、工藝流程圖、生產工藝描述、生產設備信息及擬定的生產規模范圍。工藝描述信息應涵蓋：輔料稀釋液的配制《（物料加入順序、配液溫度等）、溶液混合、除菌過濾《（如適用）、分裝《（保證分裝準確性）、軋蓋等。明確生產結束時間和標示時間。此外，收率應在合理范圍內。應明確關鍵步驟，提供關鍵工藝參數、過程控制和中間產品內控標準。建議加強生產過程中微生物污染水平的控制。應提供生產工藝驗證的方案及驗證報告。

1.4 輔料控制

應列表說明碘[131I]化鈉口服溶液所用輔料，提供輔料來源、質量標準、檢驗報告等。應對輔料的微生物限度進行控制，配制用水還應增加洋蔥伯克霍爾德菌群（Bcc）控制。

2 質量研究與標準

2.1 質量標準

碘[1311]化鈉口服溶液已被現行版中國藥典《（ChP）、美國藥典《（USP）、歐洲藥典《（Ph. Eur.）、英國藥典《（BP）和日本藥典（JP）收載。應根據本品質量控制需要，參照現行版藥典標準要求制定碘[1311]化鈉口服溶液質量標準。質量標準檢測項目應包含但不限于性狀、鑒別、pH 值、放射性核純度、放射化學純度、放射性活度或濃度、碘化物等。如處方中使用了抗氧劑、金屬螯合劑等，應對其含量進行研究和控制，擬定合理限度。應提供各檢測項目的分析方法和方法學驗證資料，并說明質量研究樣品的代表性。放射性核純度、放射化學純度、放射性濃度/活度、抗氧劑與螯合劑含量《（如適用）分析方法，應進行全面的方法學驗證《（應涵蓋專屬性、準確度、精密度、線性與范圍等）。微生物限度《（含洋蔥伯克霍爾德菌群）：應對其進行研究，并提供相關研究資料。應提供質量標準制定依據，并提供不少于三批樣品《（建議涵蓋三批放射性濃度/活度上下限樣品，用不同批次的核素溶液生產）的檢驗報告。

2.2 雜質譜分析：

應列表分析產品中可能存在的雜質（放射性核素雜質、非放射性雜質、放射化學雜質等），建議關注以下雜質：放射性核素雜質 活化法《（堆照法）：130I、133I、135I、121mTe、121Te、123mTe、125mTe、127mTe、127Te、129mTe、129Te 等。

裂變法：129I、132I、133I、135I、85Kr、133Xe、99Mo、95Nb、95Zr、103Ru、140Ba 等。非放射性雜質 可能引入的其他金屬元素、陰離子等。放射性化學雜質 碘[131I]酸鹽（131IO3-）、碘[131I]單質等。

3 對照品

應提供對照品來源、批號、含量和純度標定過程等資料。

4 包裝系統

應列表提供內包材類型、來源及相關證明文件，簡要描述外包裝屏蔽容器。

5 穩定性

5.1 穩定性研究：

建議參照 放射性化學仿制藥藥學研究技術指導原則》進行研究。應提供多批代表性批次樣品《（應包括三批放射性濃度/活度上下限樣品）在長期條件《（25℃或 30℃）下的穩定性研究資料，考察時間至少覆蓋有效期，應根據擬定的有效期設置合理的取樣時間點?？刹贿M行影響因素試驗和加速試驗的考察，但應結合運輸需要進行支持運輸條件的穩定性研究《（試驗設計應涵蓋最差運輸條件，覆蓋最長運輸時間）。考察指標應涵蓋關鍵質量屬性《（性狀、鑒別、pH 值、放射性核純度、放射化學純度、放射性濃度、碘化物），還應包含抗氧劑、金屬螯合劑等。

5.2 使用中穩定性

本品為多劑量包裝，臨床使用時通常需用純化水稀釋，建議結合臨床使用情況酌情開展相關研究。

四、上市后變更

建議按照 藥品上市后變更管理辦法（試行）》，參考 已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》等指導原則，結合本品放射藥品特性進行上市后變更研究。持有人作為變更研究的主體，當發生變更時，應當清楚變更的原因、變更的情況及對本品的影響，針對變更設計并開展相應的研究工作?，F以對本品質量影響較大的核素來源變更為例，闡述變更研究思路。核素來源變更，屬于重大變更。建議按照本技術要求進行研究，并與變更前進行對比，明確變更前后核素產生途徑是否發生變更。結合核素產生途徑、純化工藝對可能存在的放射性核素雜質、放射性化學雜質、非放射性化學雜質等進行分析和研究，擬定合理控制策略。此外還應評估核素來源變更對制劑質量的影響，應對采用變更前和變更后核素制備的制劑進行質量和穩定性對比研究《（均為多批），變更后產品的質量和穩定性應不低于變更前。證明變更不影響本品的質量可控性。

五、參考文獻

1. 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 放射性化學仿制藥藥 學 研 究 技 術 指 導 原 則 》 [EB/OL]. 2024 年 2 月 .

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/89f4f9ffb874b84b50d6ebbdafe32e21

2. 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 化學仿制藥口服溶液劑藥學研究技術指導原則》[EB/OL]. 2024年7月.

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2ae4d8b9cc009acc4096f5e7b61f652b

3. 國家藥品監督管理局特殊藥品檢查中心. 放射性藥品生產 檢 查 指 南 （ 試 行 ） 》 [EB/OL]. 2024 年 12 月 .

https://cfdi.org.cn/cfdi/resource/news/16222.html

4. 國家藥典委員會．中華人民共和國藥典[S]．2025 版．北京：中國醫藥科技出版社，2025：1980．

5. European Pharmacopoeia Commission. Ph. Eur. 11.8, <6>Chemical Precursors for Radiopharmaceutical Preparations[S].Strasbourg, France: Council of Europe, 2025.

6. United States Pharmacopeial Convention. USP41-NF36,Sodium Iodide I 131 Solution [S]. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, 2025.

7. EMA. Guideline on core SmPC and Package Leaflet for sodium iodide (131I) for therapeutic use [EB/OL]. Mar 2018.

https://www.ema.europa.eu/en/core-smpc-package-leaflet212sodium-iodide-131-i-therapeutic-use-scientific-guideline.

8. FDA.DraftGuidanceon Sodium Iodide I-131[EB/OL].Nov 2021.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/PSG_016517.pdf

9. EMA. Guideline on radiopharmaceuticals[EB/OL]. Nov 2008.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific218guideline/guideline-radiopharmaceuticals-revision-1_en.pdf

來源：CDE

原文下載：《碘[131I]化鈉口服溶液仿制藥藥學研究技術要求（征求意見稿）》.pdf